《Cell Stem Cell》：PSC衍生的胰腺内胚层细胞，使1型糖尿病患者成功分泌胰岛素

在最近发表的一项多中心临床试验的中期结果表明，移植到1型糖尿病患者体内的胰腺祖细胞可成功分泌胰岛素，并且无免疫排斥。植入物来源于人类多能干细胞 (PSC) 的胰腺内胚层细胞，其安全性、耐受性和有效性已在26 名患者中进行了测试，研究结果发表在12月2日的Cell Stem Cell和Cell Reports Medicine 杂志上。

这是再生医学研究的一个里程碑，无限供应产生胰岛素的细胞，将为1型糖尿病患者带来希望，”莱顿大学医学中心的 Eelco de Koning 说，他是Cell Stem Cell 上发表的随附评论的合著者。“尽管没有相关的临床效果，但这项研究仍将是人类 PSC 衍生细胞替代疗法领域的一个重要里程碑，因为它是最早报告关于移植细胞一年后的存活率和功能性的研究之一。”

在胰岛素发现大约100 年后，1 型糖尿病仍然是一种影响生命、有时甚至危及生命的疾病。该疾病的特征是胰腺朗格汉斯岛中产生胰岛素的β细胞遭到破坏，导致血糖水平升高。

传统的胰岛素治疗可降低葡萄糖浓度，但不会使血糖指标长期处于正常状态。此外，长期佩戴胰岛素输送系统会对人体造成负担，甚至时常出现故障，并且不会阻止并发症的发生。虽然胰岛替代疗法可以恢复体内的胰岛素分泌功能，为疾病的治愈提供可能，但由于器官供体稀缺，该策略并未被广泛采用。不过随着能大量产生胰岛素的细胞的发现，这些问题或许终将迎刃而解。

而此项研究报道了人类PSC的使用，再次为大规模生产胰岛素细胞的临床可行性方面带来希望。2006年，Novocell（现为 ViaCyte）的科学家报告了一个多阶段方案，指导人类胚胎干细胞分化为未成熟的胰腺内胚层细胞。在后续的研究中表明，这些胰腺内胚层细胞在植入动物模型时，能够进一步成熟并完全发挥作用。基于这些结果，将会有更多的应用胰腺内胚层细胞进行的临床试验。

图示：人胚胎干细胞用于产生 PEC - 01 细胞的四期分化方案。

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来源：参考资料[1]

在Cell Stem Cell 发布论文的两个小组报告了一项 I/II 期临床试验，其中提到将胰腺内胚层细胞置于非免疫保护（“开放”）宏包囊装置（装置是一种多层结构，具有半透性聚四氟乙烯膜，具有血管入口和外部聚酯网）中，通过静脉回输方式将细胞直接移植到1型患者的体内，且整个过程不需要使用免疫抑制剂。

干细胞衍生的胰腺祖细胞移植示意图

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来源：参考资料[1]

不列颠哥伦比亚大学的 Timothy Kieffer 和他的合作者提供了令人信服的证据，证明植入后的胰岛素分泌细胞具有功能性。PEC-01s——由ViaCyte 生产的候选药物胰腺内胚层细胞——在植入后26周仍然在体内存活并成熟为具有胰岛素分泌功能的细胞。在长达一年的随访中，患者对胰岛素的需求量减少了20%，移植耐受性和安全性良好。

图示：细胞移植前后对膳食反应性C肽产生的评估

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来源：参考资料[1]

“在我们首次提供的证据中表明，干细胞衍生的PEC-01s可以在1型糖尿病患者体内成熟为对葡萄糖反应性、能产生胰岛素的成熟β细胞，”Kieffer 说。“这些早期的研究发现，为优化糖尿病细胞疗法提供了宝贵的依据。”

不过美中不足的是，两名患者经历了与免疫抑制方案相关的严重不良事件。此外，没有对照组，干预也没有设盲，限制了因果结论，导致研究结果在少数参与者中差异很大。此外，进一步的研究需要确定，为患者实现临床受益所需的胰腺内胚层细胞的最价剂量。

在Cell Reports Medicine 中，ViaCyte 的Howard Foyt 和他的合作者报告了在细胞植入后3至12个月的时间段内，从受试对象中取出的63%的装置中，发现植入物——功能性胰岛素分泌细胞在植入后约 6-9 个月的时间内逐渐积累。“据我们所知，本研究首次明确证明，在少数1型糖尿病人类受试者中，PSC衍生的胰腺祖细胞具有存活、移植、分化和成熟为人类胰岛样细胞的能力。”Foyt 说。

两份报告均显示，装置中的细胞在植入后可存活长达59周。对移植物的分析表明，存在主要的胰岛细胞类型，包括β细胞。此外，并没有发现畸胎瘤的形成。然而，与成熟胰岛相比，不同内分泌细胞类型的比例是非典型的，并且装置中的胰岛素阳性细胞的总百分比相对较低。

干细胞移植物构成和β细胞成熟的组织学评估

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来源：参考资料[1]

关于安全性，最严重的不良事件与免疫抑制剂的使用有关，终身使用这些药物将对健康无益。莱顿大学医学中心的弗朗索瓦丝·卡洛蒂说：“一个有前景的未来是，在不需要这些免疫抑制剂或侵入性、高风险移植手术的情况下，可以广泛使用安全有效的基于干细胞的胰岛替代疗法。”。

根据德科宁和卡洛蒂的说法，还有许多问题有待解决。例如，研究人员需要确定细胞最适合移植的分化阶段，以及最佳移植部位。也不清楚细胞的有效性和安全性是否可以随着时间的推移而保持，是否完全取代免疫抑制治疗。

“广泛实施干细胞衍生胰岛替代疗法治疗 1 型糖尿病的临床道路可能是漫长而曲折的。在那之前，供体胰腺和胰岛移植仍将是一小部分患者的重要治疗选择，”德科宁说。“但创新的基于干细胞的胰岛替代疗法治疗糖尿病的临床应用时代已经开启。”

小结

由于胰岛素替代疗法的局限性，1型糖尿病患者尤其是年轻患者急需新的治疗手段以减少并发症的发生，降低死亡率，并提高患者生活质量。近年来，干细胞移植治疗1型糖尿病在基础和临床研究中均取得了一定的进展，虽然目前还无法替代外源性胰岛素的作用，但逐渐增多的体外和体内研究为干细胞疗法的实际应用提供了可能。

参考资料：

[1] Implanted pluripotent stem-cell-derived pancreatic endoderm cells secrete glucose-responsive C-peptide in patients with type 1 diabetes