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基础胰岛素（BI）作为降糖治疗的重要手段，在临床血糖管理中发挥了重要作用。近日，哥伦比亚两位学者发表了一篇综述[1]，概览了2型糖尿病（T2DM）患者BI治疗的最新进展。他们认为，对于T2DM，所有BI均具有相似疗效，仅在低血糖风险方面存在一些差异。下面，我们一起来看看这篇综述。
01
引言
糖尿病是一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，由胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷引起。慢性高血糖与机体长期损害、功能障碍和多器官衰竭有关。T2DM时，当胰岛素作用与胰岛素分泌之间的反馈回路不能正常工作时，会影响胰岛素敏感组织中胰岛素的作用，导致血糖水平异常。
在T2DM自然病程中，患者会出现胰岛素抵抗、高血糖和高胰岛素血症。随着病情进展，患者出现β细胞衰竭并伴有高血糖和低胰岛素血症。鉴于T2DM的进展性（伴有进行性β细胞功能障碍），许多患者最终需要强化治疗，在初始口服降糖药物（OAD）治疗基础上加用二线OAD、非胰岛素注射制剂或胰岛素治疗。许多T2DM患者采用BI+OAD联合治疗以实现血糖控制。
本文对从随机对照临床试验（RCT）中获得的BI可用证据进行了综述。
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数据选择
使用术语“胰岛素”、“NPH”、“甘精胰岛素”、“德谷胰岛素”、“地特胰岛素”、“基础胰岛素”结合“2型糖尿病”，对2000年1月~2021年6月以下电子数据库中的文献进行检索（仅限英文发表文章）：PubMed、MEDLINE、BIOSIS、Scopus、Embase、ClinicalTrials.gov、Google Scholar和Springer Online Archives Collection。对搜索到的文章及其引用的参考文献进行检查。分析排除1型糖尿病（T1DM）患者、孕妇和急性失代偿患者，以及有严重全身性疾病患者和仅针对特殊人群（如慢性肾衰竭、老人）的研究。此外，还对相关综述和研究中的参考文献进行了人工检索。
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T2DM患者开始BI治疗的普遍观点
对于特定个体来说，开始BI治疗的确切时间可能很难确定。BI起始治疗剂量有几种计算方法，如将平均血糖值除以18或将患者体重除以10；有几种起始方案，但临床试验通常基于体重（0.1~0.2 U/kg/d）或以10 U/d起始（这两种策略为一种简单和快速的粗略估计）。无论起始剂量是多少，重要的是要保证严格和充分的胰岛素滴定（表1）。
表1. 产品说明书推荐的T2DM患者BI起始剂量和从其他BI转换为长效BI治疗
BI可分为以下几类：中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）、地特胰岛素（Det）、甘精胰岛素100（Glar-100）、甘精胰岛素300（Glar-300）、德谷胰岛素100（Deg-100）和德谷胰岛素200（Deg-200）。这些BI的药代动力学（PK）和药效学（PD）特征如表2所示。
表2. BI的PK和PD特征
04
不同BI的头对头比较试验：疗效和不良反应
与NPH相比，BI类似物能够提供更接近BI分泌正常生理模式的PK和PD谱。这种类型的PK和PD谱提供了分布更均匀、可预测和更长的时间-作用谱，可能降低低血糖风险，并使剂量方案更加灵活。
因此，在比较T2DM患者应用Glar-100与NPH的RCTs中，二者在降低糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FPG）方面的代谢控制类似，但Glar-100治疗的患者确证的低血糖和夜间低血糖的发生率较低。类似地，在T2DM患者中比较Det与NPH的RCTs中也未发现HbA1c水平的任何差异（在接受OAD或速效胰岛素联合治疗的个体中），但Det组严重的、确证的和夜间低血糖的发生率较低（表3）。此外，Det治疗的患者比NPH治疗者体重增加更少[2]。
正如比较第一代BI类似物与NPH的研究，在T2DM患者中比较Det与Glar-100的试验也显示出类似的HbA1c和FPG降低，以及在无症状低血糖情况下HbA1c达标的患者比例（表4）。治疗结束时，与Glar-100治疗组相比，Det治疗组患者每日需要更高剂量的胰岛素治疗，把每日剂量分开使用（每日两次）的概率更高[3]。
目前尚无RCTs直接比较Deg或Glar-300与NPH。Glar-100、Glar-300、Deg-100和Deg-200的头对头试验结果如下（表5和表6）：
比较Deg-200与Glar-300的RCT发现，在治疗结束时，Deg-200组的体重变化大于Glar-300组（2.9±5.2 kg vs. 1.7±5.8 kg），估算治疗差异为1.18 kg（95%CI：0.60~1.75；事后分析）（表6）。在胰岛素剂量方面，治疗结束时Deg-200组和Glar-300组的胰岛素剂量分别为66.6±48.5 U和73.0±48.5 U[8,12]。
表5. 在T2DM患者中比较Deg-100 vs. Glar-100、Glar-300 vs. Glar-100、Glar-300 vs. Deg-100、Deg-200 vs. Glar-300的RCTs结局
表6. 头对头试验比较T2DM患者使用不同BIs的体重增加情况
05
讨论
T2DM患者的β细胞功能受损，且随着病情进展而恶化。这种恶化是由多因素造成的，并可能达到一种程度，即使加上OADs的作用，内源性胰岛素也不足以控制血糖。这就导致需要补充外源性胰岛素，而在临床实践中补充外源性胰岛素的正确时间往往难以确定。例如，在UKPDS研究中，超过一半的新诊断T2DM患者开始OAD（磺脲类药物）治疗6年后需要胰岛素治疗[13]。
对于持续高血糖、体重迅速下降并有酮症倾向（临床不稳定）的有症状的患者，胰岛素治疗的必要性是显而易见的，但许多患者尽管有高血糖，仍然超重且无症状。已经有人尝试通过检测基础C肽水平或刺激C肽分泌来鉴别这些患者，但其主要鉴别能力似乎适用于存在胰岛素绝对缺乏的情况，而在许多情况下并不可用[14]。
即使患者的情况表明其需要补充胰岛素，但由于在医生、患者和卫生系统层面上使用胰岛素的障碍，仍存在显著的临床治疗延迟。这些障碍包括缺乏适当处方胰岛素治疗的时间及对其了解、害怕注射、胰岛素使用和基于自我监测调整剂量的复杂性、害怕低血糖和缺乏糖尿病教育支持等[15,16]，进而导致了临床惰性。据报道，在HbA1c>7%的T2DM患者中，胰岛素治疗时间延迟可能长达7年或更久[16,17]。
初级保健医师应..自己如何及时、适当地使用BIs治疗T2DM，同时患者也应该被..在自我监测的基础上如何调整BI剂量。未经..的医生给未经..、无法自我监测的患者开具胰岛素处方注定会导致治疗失败，这也解释了为何在流行病学研究中接受胰岛素治疗的患者血糖控制往往较差[18,19]。
在确定不同类型BIs之间可能的差异方面存在一些争论。几年前，NPH还是全球T2DM治疗的主流胰岛素；然而，随着BI类似物出现，这些药物被证实在T2DM患者的代谢控制（HbA1c）方面没有显著差异，但在体重变化、低血糖风险、每日胰岛素用量和剂量等方面存在一定差异[20,21]。
因此，一旦确定患者需要BI治疗，胰岛素的选择并不取决于疗效考虑。选择一种特定胰岛素的决定应基于诸如低血糖风险、体重影响、剂量以及根据具体情况如成本和可获得性等因素[22]。
在理想情况下，选择Glar-300和Deg-100会更好，因为与Glar-100相比，它们的低血糖风险更低。对Glar-300与Deg-100的头对头比较显示二者的相似多于差异，在剂量滴定期间Glar-300的低血糖风险较低，这可能使得在具有较高低血糖风险的患者中观察到胰岛素治疗的前几周出现明显的低血糖风险差异[7,23]。
在BI类似物可用性和可获得性受限的地区，NPH的使用仍然有效（尽管发生低血糖的风险可能更高，但其疗效和代谢控制与BI类似物相似）[24]。
此外，最近评估胰岛素周制剂（icodec）有效性的研究结果令人鼓舞；然而，还需要更多研究来确定这种治疗方案在T2DM患者中的有效性[25,26]。
最后，本综述存在一些局限性。例如，本文描述的结果可能不能外推到某些特殊人群，如孕妇、儿童、老年患者、住院患者、肾衰竭患者、体弱患者等。因此，这些结果的应用和解释应仅适用于符合所讨论的每项研究具体纳入标准的患者。本文也未考虑BI+GLP-1受体激动剂联合治疗的影响以及BI在其他强化治疗方案（基础+或基础-餐时）中的作用。
06
结论
不同类型胰岛素具有相似疗效，但在低血糖风险方面存在一些差异，BI类似物优于NPH。BI类似物的疗效也相似，研究显示Deg-100比Glar-100、Glar-300比Glar-100、Glar-300比Deg-100的低血糖风险更低。此外，与Glar-100相比，Glar-300的体重增加幅度较小；然而，使用Glar-300和Glar-100时，为了达到血糖控制目标，需要增加平均每日胰岛素用量。
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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