减重：糖尿病治疗的未来?|EASD 2021

编者按：随着生活条件的不断改善和生活方式的不断变化，2型糖尿病（T2DM）和肥胖的发病率愈来愈高。T2DM和肥胖具有共同的关键病理生理机制，二者互为因果，相互影响，也给糖尿病治疗带来了巨大的挑战。已有研究表明减重可以逆转T2DM潜在的代谢异常，从而改善糖尿病血糖控制。那么，以减重为中心的降糖策略，能否成为T2DM治疗的新理念？


德克萨斯大学西南医学中心的Ildiko Lingvay教授回顾了减重在T2DM治疗中作用的相关研究，提出T2DM患者将受益于以体重为中心的治疗策略，并发表于Lancet杂志。不仅如此，Ildiko Lingvay教授更是在EASD 2021大会上就“减重：糖尿病治疗的未来？”展开了精彩的报告。中国医学科学院阜外医院李光伟教授也高度关注此话题并加以评论。《国际糖尿病》现整理其精粹，以飨读者。




如影相随：2型糖尿病和肥胖是相互关联的异质性疾病


T2DM是在遗传与环境因素共同作用下，由胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足导致血糖升高的代谢性疾病。而肥胖是由多种因素引起的以体脂增加为主要特征的代谢性疾病，可分为全身性肥胖和腹型肥胖。调查发现，我国糖尿病患者中60%伴有超重或肥胖，且我国人群更易发生腹型肥胖。超重或肥胖的T2DM患者血糖更难达标，心血管死亡风险和全因死亡风险均更高。

从机制上，分布在腹部的内脏脂肪过多可以通过脂质氧化应激等反应损害胰岛β细胞功能；脂肪含量增加导致胰岛素抵抗，影响其在体内的正常使用，引起血糖调节异常，导致糖尿病发生。胰岛素抵抗与肥胖存在多种共同的病理生理途径，以胰岛素抵抗为主的T2DM从减肥中获益最大。当然，以胰岛β细胞功能障碍为主的T2DM也能获益于减肥，这是由于减肥能最大限度地减少胰岛素需求，并可能降低β细胞脂毒性和糖毒性，进而改善代谢和血糖控制。


证据确凿：

减重获益贯穿T2DM全病程


在T2DM发生发展的历程中，减重均有不同程度的获益。在糖尿病前期，减重能够缓解症状，防止进展为显性糖尿病；若明确诊断T2DM，减重有助于实现糖尿病缓解。目前认为糖尿病缓解指在至少1年不服用糖尿病药物的情况下达到血糖正常（HbA1c <5.7%）或糖尿病前期血糖水平（HbA1c  为5.7%~6.4%）。

GLP-1受体激动剂相关干预试验显示，将体重降低5%~10%可显著降低糖尿病发病风险。一项纳入病程<6年的糖尿病患者的研究显示，在减重干预后约一半2型糖尿病患者可转变至非糖尿病状态。DiRECT研究中149例病程≥6年且未使用胰岛素治疗的T2DM患者被随机分为强化减重干预组和对照组。其结果显示，与对照组相比，强化体重管理组患者糖尿病缓解率更高（46% vs. 4%），尤以减重达到15%者为著。这一点是降糖药物目前还无法实现的。此外，很多减重药物也可改善血糖控制、减少降糖药物的应用；减重手术如Roux-en-Y胃旁路术也可缓解糖尿病，减少心脏代谢并发症。

综上可见，肥胖在糖尿病发病中发挥了重要作用，可作为2型糖尿病干预的重要靶点。生活方式干预、减重手术或药物干预等方法实现的减重都可改善胰岛素敏感性和（或）β细胞功能，影响2型糖尿病的全自然病程。


任重道远：

长期持续减重仍是一大挑战


各大指南均强调体重管理应贯穿整个糖尿病管理策略，然而，长期持续减重仍是一大挑战。对于肥胖的T2DM患者，尤其是腹型肥胖者，建议体重减轻至少达到总体重的15%。这时减重的目的不仅是改善血糖，更是破坏T2DM的病理生理学改变，预防糖尿病长远期并发症。

强化生活方式干预虽能够降低T2DM患者的体重，但短板在于知易行难，难以持久，需要强调应贯穿于糖尿病管理的全过程。在选择药物降糖治疗方案时兼顾体重管理，可实现一箭双雕。在诸多降糖药物中，二甲双胍、阿卡波糖、GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂等均被证明对于体重管理有益。不仅如此，对于肥胖糖尿病患者可考虑在生活方式管理基础上给予减肥药物，如肠道脂肪吸收抑制剂奥利司他在肥胖合并2型糖尿病治疗中既能减重改善胰岛素抵抗，还能协同降糖。代谢手术也是肥胖T2DM患者体重管理的重要措施，但应用时需严格把握适应证。

值得注意的是，体重反弹会导致胰腺脂肪反弹和糖尿病复发，0.5g的胰腺脂肪就会导致T2DM发生。


上游干预：

以减重为中心治疗T2DM的新理念


众所周知，T2DM与肥胖是密不可分的。以降糖为中心的治疗理念关注的是高血糖，但并不能治疗肥胖，也不能最有效地预防或改善肥胖对健康、生活质量及心脏代谢疾病的影响。从UKPDS研究、VADT研究、ADVANCE研究及ACCORD研究等结果可见，以血糖为中心的强化治疗对于T2DM患者大血管并发症的防治效果并不显著，且容易导致更多的体重增加、低血糖及增加胰岛素用量。其中，体重增加会导致心血管事件增加、胰岛素抵抗及β功能损害加重、促进肿瘤生长及炎症加重等诸多问题。

而以减重为中心的治疗理念将从上游出击，不仅能治疗肥胖，还能改善血糖、改善血脂等代谢异常。有研究表明减少5kg体重所带来的降糖益处可以和任何一种FDA批准的口服降糖药相媲美，并能降低心血管疾病危险因素，降低死亡率，减少医疗费用，改善生命质量。因此，是时候提出以减重为中心的新理念，强调T2DM的治疗应从早期关注体重管理了。

图1. 以减重为中心的治疗获益 vs. 以降糖为中心的治疗获益


综上，超重或肥胖与T2DM关系密切，T2DM治疗中体重控制不容忽视。脂肪组织病理学是肥胖、T2DM和心血管疾病等的关键潜在驱动因素，减重或可解决T2DM疾病进展过程中的病理生理问题。因而，以减重为中心的治疗获益将远超过以血糖为中心，或将成为逆转或缓解（remission）T2DM的新策略。


专家述评


李光伟教授

中国医学科学院阜外医院 


近日，Ildiko Lingvay教授在EASD 2021大会中的报告“减重：糖尿病治疗的未来？”受到广泛关注。如文献证实，持续减重15%以上对糖尿病的进展有重大影响，众多糖尿病患者迎来“蜜月期”。这种前所未有的结果使许多糖尿病患者甚至医生幡然醒悟：是时候从源头遏制糖尿病了！

在降血糖的路上，医学科学家们数十年做了无数次努力，经历了许多无奈和失望。面对“以高血糖为特征人群的CVD和死亡风险远远大于血糖正常的人群“这铁一般的事实，他们长期不能理解，也不能接受为什么良好地控制了血糖却未降低糖尿病的大血管并发症。现在终于认识到只有从“源头”遏制，才能解决糖尿病的问题，这个源头就是肥胖。Lancet在2014年的一篇评论中强调：“就像不解决二氧化碳排放就不能解决气候变化一样，不解决糖尿病的根本——肥胖，就不能解决糖尿病的问题”。

正是遗传或环境因素所致的肥胖，诱生了机体对胰岛素的抵抗。在高胰岛素需求的重压下，β细胞发生了广泛的去分化和部分凋亡，血糖爬升愈演愈烈，直至发生了糖尿病各种致残致死的大小血管并发症。过去人们也曾尝试过干预肥胖问题，但是苦于没有信心能说服患者改变生活习惯以减肥大于15%，也没有有效的药物。是减重诱导糖尿病缓解的证据让我们看到了减重的科学性和可行性。

令人欣喜的是，即使只采用生活方式干预，只要医生能下定决心去做，患者就可以做到有效减重且效果惊人。把减重做为首要目标，是糖尿病治疗理念和实践的巨大飞跃，如此我们将真的有可能把“征服糖尿病”的梦想变为现实。


参考文献：Ildiko Lingvay, et al. Lancet, September 30, 2021.http://oi.org/10.1016/S0140- 6736/(21)01919-X.






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（来源：《国际糖尿病》编辑部）




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