邵志敏教授：立足自身优势，做好临床研究——三阴性乳腺癌精准治疗的复旦实践

三阴性乳腺癌（TNBC）是临床诊疗难点，不同患者之间肿瘤差异大，异质性显著。根据分子特征对TNBC进一步分型，可提高精准诊断和靶向治疗水平。

通过对465例中国TNBC患者的基因组学信息进行详细分析，2019年，“全球最大的三阴性乳腺癌基因图谱”由邵志敏教授团队绘制而成。此外，研究团队通过对庞大的基因组数据进行分析，根据TNBC不同的基因特征，在国际上首次提出“复旦分型”，并据此将TNBC分为了4个不同的亚型：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES），而且发现每一种亚型的驱动基因靶点也是不同的，为TNBC的有效治疗提供了精准诊疗方案。

为进一步简化“复旦分型”，便于临床推广，邵志敏教授团队设置了4个在临床上常用的免疫组化标志物（AR、CD8、FOXC1、DCLK1），把它们作为TNBC亚型的”标签”，临床上只需通过对这4个免疫组化指标进行检测就可以快速得出分型结果。

基于临床实用的免疫组化检测分型方法，结合精准基因检测，邵志敏教授团队开展了一项名为“FUTURE”的“伞形”临床研究，实现了基础研究向临床的转化。该研究纳入了经过多线治疗失败、多发转移、半年内复发的“难治性”TNBC，进行分型及基因检测，根据“复旦分型”分为7个治疗臂，分别给予不同的方案治疗。截止中期分析，69位患者进入FUTURE试验，主要集中在C臂和E臂，每个臂至少有2名患者有疗效评估结果。

总体疗效评估结果显示，意向治疗（ITT）人群的客观缓解率（ORR）达到29.0%，高于常规化疗的10%。尤其是在C臂患者中，采用抗PD-1抗体+白蛋白紫杉醇进行治疗，ORR可高达52.6%，远远优于既往的化疗方案。同时，在E臂患者中，采用抗血管生成药物，ORR也可达到26.1%。

基于FUTURE研究C臂的优异结果，邵志敏教授团队设计了FUTURE-C-PLUS研究，将免疫治疗臂推向一线治疗。FUTURE-C-PLUS研究旨在探索卡瑞利珠单抗+抗血管生成靶向药物法米替尼+白蛋白紫杉醇一线治疗IM型晚期TNBC的疗效和安全性。研究纳入了48例（其中可评估46例）IM型晚期TNBC患者（CD8细胞的免疫组织化学（IHC）评分大于10%作为IM型的cut-off值），47.9%的患者伴有≥3处转移，50%的患者伴有肺转移，20.8%的患者伴有肝转移，入组患者病情普遍较严重。

疗效数据显示，ORR高达81.3%，这是目前转移性TNBC一线治疗取得的最高ORR；ITT人群中，39例患者获得了确认的ORR，包括5例完全缓解（CR）和34例部分缓解（PR）。中位无进展生存期（PFS）提升至11.9个月，并且不良反应可控，主要体现为血液学毒性，多数为1级或2级。FUTURE-C-plus研究惊艳的疗效数据，为长久以来困境重重的TNBC治疗带来了振奋人心的新希望，也为未来TNBC诊疗的探索提供了新的思路和方向。

邵志敏教授表示，未来还将进一步完善并深入分析TNBC多组学研究，优化TNBC“复旦分型”体系，探索基因-蛋白/代谢产物的关联，攻关LAR和BLIS亚型治疗靶点，推动便捷的临床应用。遵循该思路，邵志敏教授团队从代谢通路的角度进行切入，通过大量数据的比对分析，发现了TNBC患者内部存在三种不同代谢通路富集的亚型，分别为脂质合成型、糖酵解型以及混合型。相较于其他亚型，脂质合成型三阴性乳腺癌对于脂肪酸合成酶抑制剂相对敏感，而糖酵解型三阴性乳腺癌则对于糖酵解通路抑制剂相对敏感，期望该研究成果尽早实现临床转化。