一文理清：帕金森病不同疾病阶段的神经影像生物标志物

医脉通编译整理，未经授权请勿转载。

纹状体膜多巴胺转运蛋白（DAT）的PET/SPECT成像显示约50%的特发性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）患者存在多巴胺能缺陷（图1A）。非显性富含亮氨酸激酶2（LRRK2）变异携带者与非携带者相比，DAT结合以及氟多巴摄取减少。此外，突触前多巴胺能去神经支配的PET标志物显示出作为临床前和前驱疾病状态标志物的潜力，但存在一些局限性。

与健康对照组相比，纵向纹状体DAT成像测量iRBD患者3年内多巴胺能功能的下降（图1A）。同样，在患有嗅觉减退和DAT缺乏症的个体中，4年内DAT结合逐渐减少。然而，一些研究表明DA成像的变化与临床功能随时间的变化之间的关系很差，这使得纹状体DA成像的解释变得复杂。此外，药物对DA成像可能产生的急性和慢性混杂效应仍未解决，并且在临床试验中作为进展生物标志物具有潜在的显著局限性。虽然通常认为多巴胺能标志物与黑质多巴胺细胞计数之间存在关系，但这可能仅适用于轻度细胞丢失，并且成像标志物与纹状体多巴胺含量之间的相关性可能更强。

图1 神经影像学生物标志物

➤早期PD

除了DAT成像外，VMAT2成像和氟多巴摄取还可用于检测早期PD患者的突触前纹状体多巴胺能去神经支配。这些是早期PD疾病状态的可靠生物标志物。与DAT或6-[¹⁸F] 氟-L-多巴相比，VMAT2成像对代偿性和其他规律性表达变化的影响较小，但可能对多巴胺含量的较大变化敏感，DAT结合倾向于对多巴胺去神经支配更敏感。然而，所有多巴胺能示踪剂都仅限于检测黑质纹状体病理，并且在其他帕金森综合征中也存在多巴胺能活性降低，如进行性核上性麻痹（PSP）和多系统萎缩（MSA）。此外，非典型帕金森综合征中多巴胺能结合的差异似乎对鉴别诊断不可靠，多巴胺能成像的临床应用仅限于识别多巴胺能缺陷。

➤中晚期PD

在中度至晚期PD患者中，DA PET/SPECT测量是良好的疾病状态生物标志物。然而，它们追踪中晚期PD进展的能力不太可能。

➤临床前和前驱期PD

几种非多巴胺能PET模式，包括5-羟色胺能和胆碱能系统以及神经炎症标记物，对疾病状态敏感，并与非运动性PD病理生理学相关。5-羟色胺转运体在非致病性LRRK2变异携带者中上调，而在表现为LRRK2变异携带者和特发性PD携带者中下调，这可能是一种代偿或保护机制。相比之下，与对照组相比，非致病性A53Tα-突触..白（SNCA）携带者降低了脑干和皮层下区域5-羟色胺转运体的结合（图1B）。皮质中非致病性LRRK2变异携带者的胆碱酯酶活性增加。相反，iRBD患者胃肠道外周胆碱酯酶活性降低，心脏交感神经失神经支配和中枢神经系统去甲肾上腺素能活性降低，甚至在纹状体多巴胺缺乏之前。在不同的前驱和临床前PD模型中，5-羟色胺能和胆碱能PET都有不同的变化，但它们作为早期疾病状态生物标志物的潜力尚不清楚。

使用氟脱氧葡萄糖PET的代谢成像或使用PET、SPECT和灌注MRI的脑血流网络成像显示前驱PD中也存在PD相关模式（PDRP）。特别是，PDRP检测iRBD患者的疾病状态，并与转化为PD或路易体痴呆相关。此外，PDRP存在于RRK2和GBA载体中。PDRP追踪临床前和前驱阶段进展的能力尚未确定。

➤早期PD

5-羟色胺能成像显示早期PD患者（病程小于5年的患者）的结合减少，与疾病严重程度或病程无关。此外，PD早期的5-羟色胺能去神经支配与多巴胺转换增加和左旋多巴反应减少相关。胆碱能去神经支配也发生在早期PD中（病程少于3年），但在伴有痴呆的PD患者中更为明显。这些标志物在追踪进展或非典型帕金森病鉴别诊断中的作用尚不清楚。

➤中晚期PD

在中晚期PD（病程分别为5至10年和10年或更长时间）中，与对照组相比，5-羟色胺能转运蛋白结合减少。轻度至中度PD患者的5-羟色胺能病理学程度与认知能力下降相关。胆碱能活性在表现出LRRK2变异携带者的皮质和丘脑中增加，但在特发性PD（疾病持续时间为7年）中受到不同程度的影响。这可能是因为PD的胆碱能病理与临床症状密切相关，例如认知障碍或姿势和步态障碍。去甲肾上腺素能活性在PD中降低，并与RBD和认知障碍相关。此外，在进一步开发和利用5-羟色胺能和胆碱能示踪剂时，应考虑PD变体和临床亚型。

➤临床前和前驱期PD

黑质（SN）弥散成像测量前驱PD的早期神经变性（表1）。使用单张量弥散成像，iRBD个体的黑质、中脑和脑桥各向异性分数存在变化。最近，在iRBD中实现了一种先进的2室扩散模型、自由水成像，证明自由水在后SN中增加。iRBD患者的后黑质自由水表明了早期神经退行性过程，是疾病修饰临床试验的潜在良好靶点。

➤早期PD

使用单张量扩散成像，整个SN或后/尾侧亚区在新发和早期PD中的各向异性分数降低，尽管研究显示了相互矛盾的结果。对10项研究的荟萃分析发现，单张量各向异性分数与SN无显著关联。相比之下，原发性和早期PD的后SN中游离水增加，在多项研究和多个研究中心重复了一致的结果。此外，基底节、中脑和小脑的自由水成像可鉴别PSP和MSA与PD。自由水成像是一种很有前途的疾病状态生物标志物，具有潜在有用的临床应用。

➤中晚期PD

中晚期PD患者的弥散成像通常显示疾病后期前部和吻部SN受损。使用单张量弥散成像，晚期PD患者（疾病持续时间为10年）除尾部SN外，吻侧/前SN的各向异性分数降低。在中度至晚期PD患者（病程7年）中也有类似的发现，其中PD后SN和前SN的游离水均增加。相比之下，与对照组相比，中度PD患者（病程3年）的吻侧SN各向异性分数没有差异。此外，Meynert基底核弥散成像显示先于并预测认知障碍，提示其他黑质外区域可能指示临床亚型的疾病状态。

➤临床前和前驱期PD

在iRBD患者中使用神经黑色素敏感性MRI的多项研究显示，SN中的神经黑色素信号降低，尤其是与自由水增加的后亚区一致的腹外侧段。此外，蓝斑/亚蓝斑复合体成像是一种有前景的早期非多巴胺能标志物。信号降低可识别iRBD，灵敏度为82.5%，特异性为81%。此外，腹侧或后部SN和蓝斑的神经黑色素敏感性MRI有希望作为疾病状态的前驱标志物。

➤早期PD

早期PD（病程1.5年）患者的神经黑色素成像显示后（即，静脉-外侧层）SN信号降低。而且，后SN的神经黑色素敏感性MRI似乎也是PD强有力的早期标志物。初步证据表明，SN和蓝斑核中的神经黑色素信号可检测到MSA和PSP中的一些差异，尽管与PD相比，灵敏度和特异性并不最佳。

神经黑色素敏感性MRI已显示在不同的随访时间（1至5年）以及最近的一项纵向研究中追踪轻度至中度PD（疾病持续时间为1至5年）的进展，其中体积源自早期和晚期PD中的神经黑色素信号，证明神经黑色素敏感性MRI是早期和晚期PD患者中有前景的进展生物标志物。

➤中晚期PD

与对照组相比，中度至晚期PD（病程4-6年）患者的神经黑色素信号降低（图1D）。此外，晚期PD患者（病程10年）SN前内侧和腹外侧段信号降低。这种从腹外侧到前内侧SN的神经退行性变模式，通过自由水成像和神经黑色素敏感成像检测，与SN中细胞丢失的公认神经病理模式一致。总之，中度至晚期PD个体疾病状态的结构成像标志物显示前部和后部SN均发生神经退行性变。神经黑色素敏感性MRI也追踪晚期PD的进展。

➤临床前和前驱期PD

铁敏感技术，包括R2*弛豫成像、磁化率加权成像（SWI）和定量磁化率标测（QSM），在iRBD中显示出前景。相比之下，一项研究表明黑质R2*映射不能区分iRBD个体与对照组；然而，这可能是由于使用了2-mm分辨率和成像序列。R2*成像显示非显性LRRK2和Parkin携带者的SN中铁含量增加。SWI还突出了致密部背外侧的黑色素体形成。在大约60%的iRBD患者中检测到PD中的这种黑质背外侧高信号（DNH）信号丢失（图1E）。虽然这些成像方法很有前景，但需要进一步的研究来证实它们作为前驱疾病状态生物标志物的有用性。

➤早期PD

SN中的R2*和QSM与早期（病程小于1年）和中晚期PD个体的健康对照显着不同。考虑到DNH的缺失，一项对早期PD（病程9个月）患者使用SWI的研究发现，DNH的信号丢失是一种极好的诊断标志物，准确率为94%。另一项SWI研究在主要为新发PD的更大队列患者中重复了这一发现，发现88%的患者有DNH信号丢失。此外，在早期和新发PD中，R2*成像、SWI和QSM似乎是可靠的疾病状态生物标志物。对于鉴别诊断，SWI显示壳核低信号，可量化以区分MSA。然而，一些研究表明壳核中MSA和PSP之间存在重叠，限制了临床应用的效用。一些研究还报告了几个大脑区域中PSP的SWI差异；然而，还需要更多的研究。总体而言，没有足够的证据表明铁敏感技术可以追踪早期PD患者的进展。

➤中晚期PD

SN pars compacta中的R2*和QSM已显示出作为中度至晚期PD患者的疾病敏感生物标志物的希望。对使用铁敏感MRI序列（SWI、多回波数据图像组合MRI、流体衰减反转恢复MRI、T2加权MRI）的10项研究进行的荟萃分析，主要针对中度PD患者发现DNH的缺失导致敏感性和区分PD患者与对照组的特异性分别为97%和94%。先进SWI序列的一种新颖实施方式也具有高灵敏度和特异性，可将PD患者与中晚期PD患者的对照组分开。此外，SN的铁敏感技术是晚期PD的强大疾病状态生物标志物。

➤临床前和前驱期PD

基于T1的结构性MRI方法，如皮质厚度和VBM，为患有前驱PD的个体提供敏感的疾病状态测量。VBM显示iRBD患者海马体积减少。此外，iRBD患者的额叶、颞叶、扣带回和枕叶皮质的皮质厚度减少，伴有轻度认知障碍的患者明显萎缩。这些发现的进一步研究和验证是必要的，尤其是在没有认知障碍的iRBD患者中。

➤早期PD

基于T1的结构方法对无痴呆的新发或早期PD患者的疾病状态敏感。在PPMI中使用基于变形的形态测定和独立成分分析，在新发PD中确定了萎缩模式，其预测了4.5年内的运动进展（图1F）。皮质厚度和VBM应用于新诊断的PD患者的不同队列，发现皮质下和皮质区域的萎缩在有认知障碍的个体中更为明显。

结构成像可以追踪没有痴呆的早期PD患者的疾病进展。在基于张量的形态计量学中，与对照组相比，3年内新发PD患者的前额叶和扣带回皮质以及尾状核和丘脑的测量值下降得更快。使用皮质厚度，在18个月后，与健康对照相比，额叶区域没有认知障碍的轻度PD患者（病程为2年）的萎缩程度更大。相比之下，另一项对无认知障碍的轻度PD（病程2年）患者进行18个月随访的研究显示，在全脑萎缩或心室扩大方面与对照组没有差异。此外，萎缩相关结构MRI在无认知障碍的PD患者中的进展效应需要得到证实。

➤中晚期PD

在没有痴呆的中晚期PD患者中，T1加权MRI模式有不同且相互矛盾的发现。健康对照组和无痴呆的晚期PD患者（病程14年）的VBM无差异。另一项研究发现中度PD患者额叶灰质减少（病程3.5年）。目前，基于T1的结构MRI生物标记物在无痴呆的PD患者中的应用尚不清楚。

中晚期PD患者（病程5年）的纵向皮质厚度提示PD患者的枕叶及梭形区萎缩，无认知障碍。认知障碍患者的辅助运动区、颞叶、顶叶和枕叶皮质萎缩更严重、更广泛。最近一项使用皮质表面测量的研究显示，与早期和中度PD患者（疾病持续时间小于5年）相比，晚期（病程大于5年）双侧额和顶叶区域的脑回化损失更快。此外，目前的证据表明，T1加权MRI方法对更晚期的神经退行性疾病过程更敏感。仍需要验证作为进展生物标志物的T1加权MRI方法。

表1 每种生物标志物的神经影像学方法