编者按:GLP-1自发现以来,已然成为一种“多面手”激素——其接二连三的代谢功能被人们发现,远远超出了作为肠促胰素的经典定义。GLP-1众多有益的作用使其受体激动剂逐渐成为更多新兴的治疗领域如脂肪肝、肥胖和神经退行性疾病等的冉冉之“星”药物。时值利拉鲁肽在我国上市10周年、司美格鲁肽新上市之际,我们邀请一众专家,讲述一系列关于GLP-1的故事。本期上海交通大学医学院附属新华医院苏青教授将带您探寻胰高糖素如何通过胰高糖素原转录、调控、翻译、加工成GLP-1,以及GLP-1与GLP-1R结合与解离的一系列途径。
一、前胰高糖素原的转录调控
胰高糖素(Gcg)是胰岛α-细胞分泌的一种具有升糖作用的激素。GCG基因原始翻译产物为前胰高糖素原,前胰高糖素原切除信号肽后变成胰高糖素原。除胰岛α-细胞外,回肠远端和结肠L-细胞以及脑干孤束核(NTS)的神经元亦可表达胰高糖素原[1-7]。
PCSK1:激素前转化酶1/3;PCSK2:激素前转化酶2;NTS:孤束核;GRPP:肠高血糖素相关肽;IP-1:中间肽-1;IP-2:中间肽-2;MPGF:主要胰高糖素原片段;GLP-1:胰高糖素样肽-1;GLP-2:胰高糖素样肽-2。
图2.胰岛中前胰高糖素原的组织选择性加工示意图
Pax6:配对盒6;CDX2/3:尾型同源盒2/3;MafB: MAF bZIP转录因子B;cMaf: c-Maf诱导蛋白;NKX2.1:NK2同源盒1;PDX1:胰腺和十二指肠同源盒1;Pax4:配对盒4;CRE:cAMP反应元件;CREB:cAMP反应元件结合蛋白;PPG:前胰高糖素原;HNF3:肝细胞核因子3;Isl1:ISL LIM同源盒1;Preb:催乳素元件结合。
二、前胰高糖素原的翻译后加工
绝大多数胰高糖素是在胰腺α-细胞中产生的,但是在某些条件下,在肠道L-细胞中、在NTS的某些Gcg阳性神经元中也检测到少量胰高糖素[2-5]。胰高糖素原的组织特异性切割是由激素原转化酶(PC)协调的。PC1(又名PCSK1或PC1/3)在脑和肠GCG+细胞中表达[41-44],PC2(又名PCSK2)在胰腺中高表达[44],PCSK1和PCSK2分别在大脑、肠道和胰腺中将胰高糖素原切割成相应的小分子片段(图1)[41-45]。
三 胰高糖素受体家族
GLP-1、GLP-2、胰高糖素、GIP、分泌素和生长激素释放激素(GHRH)属于一组结构相关的肽,通过与结构相似的B类家族G蛋白耦联受体(GPCRs)结合来促进其生物学作用[66,67]。这个家族的成员都是7个跨膜Gαs-耦联受体,均通过激活腺苷酸环化酶来增加cAMP[67]。这个家族的每一个受体都是根据其唯一且独特的内源性配体(GLP-1R、GLP-2R、GCGR、GIPR、SCTR和GHRHR)而命名。在生理条件下,该家族不同配体与受体之间无交叉反应[68,69]。
GLP-1R的组织分布
配体诱导GLP-1R活化
配体诱导的GLP-1R激动存在偏向
GLP-1R失敏和再敏
GLP-1R缺陷的动物会怎样?
专家寄语:
苏青教授 上海交通大学医学院附属新华医院
GLP-1和胰高糖素来自同一个基因。胰高糖素基因原始翻译产物在细胞内切除信号肽后,成为胰高糖素原。胰高糖素原在细胞内进一步加工切割成不同的肽段。在胰岛α-细胞,胰高糖素原最主要的加工产物是胰高糖素。在肠道L细胞,胰高糖素原最主要的加工产物是GLP-1。GLP-1和GIP都是重要的肠道激素,具有重要的代谢调节作用。GLP-1受体激动剂除降糖作用外,还有减轻体重、心血管及肾脏保护作用,已在临床广泛应用。GLP-1受体和GIP受体双激动剂、GLP-1受体和胰高糖素受体双激动剂也已开发成功,初步的临床研究显示它们具有良好的降糖和减重作用。此外,某些肽类激素受体或共受体(如FGFR1–β- klotho)的单克隆抗体、多受体激动剂也在研发当中。这些新兴药物的独特作用已预示其广阔的临床前景。相信在不久的将来这些新兴药物定会造福广大的患者,助力“健康中国”宏伟目标的实现。
参考文献
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