28岁女性，为什么会出现视力下降和步态异常?丨临床推理

患者为28岁女性，视觉先兆偏头痛病史，生长发育正常，从13岁开始逐渐出现进行性视力丧失（从20岁起失明），随后出现步态不平衡，25岁开始跌倒。父母双方祖籍均为多米尼加人；家族史为父亲47岁时出现震颤、构音障碍和平衡困难；一位同父异母姐姐在6岁时出现震颤，但均无视力丧失；余三个兄弟和两个孩子均体健。

患者于28岁和29岁眼科检查显示双眼有光感视力。瞳孔等大、等圆，对光反应迟钝，无传入瞳孔缺陷。眼动检查显示，静息时双眼无异常，双眼轻度外展障碍和轻度扫视性跟踪（saccadic pursuits），无眼球震颤；主要特征是明显较慢的扫视（水平＞垂直），无扫视过冲或欠冲。眼压/眼前部检查无异常。眼底镜检查显示双侧颞侧视盘苍白、血管衰减、黄斑色素改变和萎缩（图 1A）。

患者于29岁进一步检查显示小脑运动综合征的特征，包括语速变慢、轻度构音障碍、四肢辨距不良（下肢＞上肢）、Romberg 征阳性、痉挛和共济失调步态；其他相关特征包括四肢痉挛（下肢＞上肢）、病理性肌腱反射活跃、双侧踝阵挛，肌力和感觉未见明显异常。

患者的构音障碍、共济失调、反射亢进和痉挛提示小脑和上运动神经元功能障碍。头颅MRI显示轻度全脑和小脑萎缩（图 1B）。目前尚不清楚患者小脑体征与视力丧失之间的相关性。为了进一步明确视力丧失的病因，患者接受了多项诊断检查。

正常人光学相干断层扫描 (OCT) 显示的视网膜层如图 1C所示，而该患者的 OCT 显示双眼弥漫性视网膜变薄和外层视网膜萎缩（图 1D）。戈德曼视野测试显示每只眼睛存在视野收缩和中心盲点（图 1E）。全视野视网膜电图 (ERG) 显示全视野视锥信号减少和延迟，双眼视杆信号轻度减少。上述表现与视锥视杆营养不良相一致：视锥、视杆细胞遗传性、渐进性退化，特征性地导致视力丧失，并表现出ERG上锥杆光感受器功能的抑制。

共济失调中的眼科体征有广泛的鉴别诊断，而运动障碍中视网膜疾病的鉴别诊断范围较窄，包括线粒体疾病、营养缺乏、先天性代谢障碍和遗传性共济失调的遗传性视网膜营养不良：

1.线粒体疾病：（1）Kearns-Sayre综合征是一种以慢性进行性眼外肌麻痹、心脏传导缺陷和色素性视网膜病变为特征的线粒体肌病；小脑性共济失调可能是其中一个特征；视网膜病变往往具有弥漫性、点状“盐和胡椒粉”外观。但与该患者不同的是，Kearns-Sayre综合征诊断时视力通常良好，ERG 正常或仅轻度异常。（2）神经病变、共济失调和色素性视网膜炎 (NARP)，可表现为共济失调、色素性视网膜病、肌肉无力、发育迟缓、感觉性多发性神经病、癫痫和痴呆。特征性视网膜病与色素性视网膜炎一样具有骨刺状外观，但牛眼样黄斑病和“盐和胡椒粉”样视网膜病变也有报道。线粒体疾病通常遵循母体遗传或自发发生。

2.先天性代谢障碍：（1）铜蓝蛋白血症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其中铜蓝蛋白合成不正常并导致铜缺乏，临床表现包括共济失调、认知功能障碍和视网膜变性（尽管视力保留）。（2）泛酸激酶-相关神经退行性疾病 (PKAN) 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是脑铁积累（影像学上有“虎眼”征），导致运动障碍和色素性视网膜病变。（3）Refsum 病是一种过氧化物酶体功能障碍，可导致视网膜色素变性、小脑性共济失调和多发性神经病。重要的是，与其他过氧化物酶体疾病不同，该病是一种可治性疾病，对限制植烷酸摄入有效。

3.营养缺乏：这些是导致视力丧失的共济失调的潜在可治疗原因。在维生素 E缺乏的共济失调中，儿童时期开始出现共济失调和进行性无力（有时类似于Friedreich共济失调），但常伴视力丧失和色素性视网膜病变以及特征性的头部震颤。视力丧失和共济失调的其他营养原因，包括维生素B12 缺乏症，但视力丧失是继发于视神经病变，而非视网膜病变。

4.遗传性共济失调中的遗传性视网膜营养不良：脊髓小脑性共济失调 (SCA) 和其他遗传性共济失调也可能伴有视网膜疾病。视网膜变性可见于 SCA7 和罕见的 SCA1、2 和 3，而视神经萎缩可见于 SCA1、7、9 和 28。其他不太常见的神经源性共济失调表现为视网膜变性包括婴儿小脑-视网膜变性，但与该患者相反，上述疾病往往从出生就存在。视神经萎缩也是小脑性共济失调、反射消失、高足弓、视神经萎缩和感音神经性听力损失 (CAPOS) 综合征的一个核心特征，该病由 ATP1A3 突变所致，可与其他 ATP1A3 相关疾病重叠。

该患者在 ERG 上表现出视锥视杆光感受器功能下降，与视锥视杆细胞营养不良一致。伴小脑体征、常染色体显性遗传和成人发病的视锥视杆营养不良，需要考虑的是 SCA7。基于这些发现，该患者接受了全面的共济失调重复扩展谱检测，结果显示在ATXN7基因上存在一个具有 49 个 CAG 重复的等位基因（正常7-27，致病性≥34）和正常等位基因重复10次。在全外显率范围内诊断为脊髓小脑性共济失调 7 型 (SCA7)；在 ATXN2 基因中有一个中间等位基因，有 32 次重复（正常≤31，中等 32-34，外显率降低 33-34，完全外显 ≥35）。

SCA 是一组常染色体显性遗传性运动障碍，主要累及小脑及其相关通路，导致步态、平衡、言语和吞咽困难、肢体不协调和异常眼球运动。目前已确定 48 种 SCA，总体患病率为1-5/100,000人。常见原因包括三重重复性共济失调，最常见的是CAG重复扩增，转化为有毒的聚谷氨酰胺蛋白，导致神经元功能障碍。在诊断可能的SCA时需考虑以下因素（除了理想的常染色体显性家族史）：

1.发病年龄（早发 vs 晚发[SCA6最常见]）；

2.疾病进展速度（SCA1最快，其次是SCA2和SCA3；SCA6最慢）

3.种族（来自葡萄牙亚速尔群岛可能提示SCA3/马查多-约瑟夫病；而古巴血统可能提示SCA2等）；

4.特定的临床特征，包括单纯小脑性共济失调 vs 其他非共济失调临床特征的存在，包括动眼神经表现、其他运动障碍（舞蹈病 [SCA17]、帕金森症、肌张力障碍 [早发性 SCA3]、肌阵挛等)、认知障碍/明显痴呆（SCA48）、痉挛、突出的周围神经病变、明显的视觉 (SCA7) 或感音神经性听力损失 (SCA36)；

5. 影像学特征，包括小脑萎缩的程度（例如 SCA2可见突出的脑桥小脑萎缩）；

眼科表现因 SCA亚型而异，可能包括缓慢扫视、眼肌麻痹、眼睑回缩、眼球震颤、视网膜变性、上睑下垂和视神经萎缩等。SCA7的眼科表现可能包括中央视力丧失、蓝..盲、眼底检查黄斑改变、视野检查显示旁中心暗点以及 ERG 上视锥功能和视杆功能异常。该患者的发现与此一致，但因视力太差而无法充分检测色觉。

尽管 SCA7 患者可能有许多眼动特征，但追踪和扫视减慢可能是唯一的初始特征，并且随着减慢的进展可能会掩盖其他小脑眼动异常，在某些情况下会导致完全的眼肌麻痹。因此，结合病理性缓慢的扫视和早期视力丧失确定了诊断，并将其与 SCA2 区分开来，SCA2 的发病年龄和扫视眼运动的早期减慢与SCA7相似，但通常不会发生视力丧失。也有罕见的SCA1病例报告了视锥视杆营养不良，但扫视减慢通常在疾病晚期出现。突出了眼科医生在 SCA7 诊断中的重要性，因为眼科特征可能早于临床共济失调的发展。

SCA7 通过鉴定 ATXN7 基因中的致病性 CAG 三核苷酸重复扩增来诊断。SCA7和其他三核苷酸重复疾病的基因检测需要对重复扩增进行专门的检测（通常作为 SCA 谱的一部分），因为这些疾病可能在标准基因检测和全外显子组/基因组检测中被遗漏。SCA7 的表型范围从严重的婴儿/儿童早期发病形式（发育不良、运动里程碑丧失和过早死亡），到以进行性共济失调、早期进行性眼动减慢和继发于锥杆营养不良的视力丧失为标志的成人发病形式，伴有痉挛和锥体体征。除了共济失调，与SCA7相关的其他运动障碍包括肌张力障碍和帕金森综合征。婴儿病例往往为父系遗传，与母系遗传相比，遗传倾向和重复扩增更明显。如该患者所见，她比其父亲更早出现症状：患者症状始于 13 岁，而其父亲症状始于47岁并且较轻。

该患者ATXN2 基因中额外中间等位基因的重要性尚不确定，但可能反映了其种族背景，因为多米尼加..（没有关于 SCA2 等位基因频率的数据）是古巴的邻岛，该地区高正常和中间等位基因在一般人群中很常见。这种中间等位基因已被证明会导致迟发性 SCA2，但其表型完全符合经典 SCA7。

SCA7 和其他小脑疾病的管理是多学科的，目前主要是对症治疗。该患者接受了巴氯芬（治疗痉挛）、利鲁唑和抗氧化剂。最近开发的一种反义寡核苷酸可减少小鼠模型中 ATXN7 的表达并改善视觉功能。该技术已被用于有效治疗眼科疾病（如巨细胞病毒性视网膜炎）和神经系统疾病（包括脊髓性肌萎缩症），因此对SCAs具有广阔的前景。常见三联重复 SCA 的预后报道不一，年轻发病的病例往往有更长的重复扩增和更快速的进展，而较短甚至中等扩增有时会导致迟发、缓慢进展病程。在 SCA7 中，视力丧失和共济失调不断发展，导致失明、构音障碍和吞咽困难，寿命缩短。