心衰药物治疗不应“一刀切”，ESC共识提出9种用药方案

2022-10-16 21:20:52

近年来，基于循证的国内外心力衰竭管理指南进行了更新，但指南指导的药物治疗（GDMT）在临床中仍未得到充分应用。很多患者并没有使用目标剂量的药物，导致心衰治疗不足，其中一个重要的原因是低血压、心率、肾功能下降以及高钾血症相关的耐受性问题导致药物没有按照指南推荐剂量使用。

慢性肾脏病是最主要的障碍，因为多达50%的心衰患者合并慢性肾脏病。此外，估计肾小球滤过率（eGFR）在心衰病程中也会发生动态变化，导致缓解充血和神经激素调节药物的不恰当减量甚至停用。

在临床中，如何根据患者情况来确定最合适的心衰药物滴定方案呢？近日，欧洲心脏病学会心力衰竭协会（ESC-HFA）发表了一份共识文件，对心率<60 bpm或>70 bpm、房颤、症状性低血压、eGFR<30或>30 mL/min/1.73 m²以及高钾血症等不同情况组合作了细致的讨论，提出了9种更加个性化的用药方案，可供我们临床参考。

指南指导的心衰药物治疗

射血分数降低的心衰（HFrEF）的治疗药物在过去几年中不断发展，新疗法得到了新证据的支持。目前指南推荐的治疗药物主要包括：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、血管紧张素脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β受体阻滞剂（BB）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、伊伐布雷定、地高辛以及利尿剂。此外，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、维立西呱、羧基麦芽糖铁以及Omecamtiv mecarbil，均已被证明能够降低HFrEF患者的死亡率和/或心衰住院率，这些药物已被纳入2021 ESC心衰管理指南等新版指南或共识。

指南指导的药物治疗对心衰患者的死亡率和心衰再住院率有重大影响，应尽一切努力启动和提高基础治疗。然而，在临床中使用上述药物会面临一些复杂的情况，部分药物会对血压、肾功能和血钾水平产生影响，患者可能无法耐受所有药物。此外，心衰患者多为老年人，存在多种合并症需要接受药物治疗，因此不良反应和药物相互作用的可能性显著增加。

表1 心力衰竭中常见的合并症以及对使用GDMT的影响

慢性肾脏病患者的优化药物治疗

在心衰治疗过程中患者的eGFR可能会下降，但在两种情况下停用或减少利尿剂和神经激素调节药物是不恰当的：（1）伴随着持续利尿和急性心衰中心衰状态的改善出现的eGFR下降；（2）慢性心衰GDMT滴定期间eGFR下降。

实际上，合并CKD的患者可能从神经激素阻滞剂治疗中获益最大。如果在RAAS抑制剂滴定期间出现肾功能恶化，血肌酐升高>100%，或血钾升高至>5.5 mEq/L，应考虑暂时停药。如果血肌酐较基线增加<50%且<3 mg/dL，eGFR>25 mL/min/1.73 m²，可减少RAAS抑制剂剂量。建议在不良反应缓解后重新用药。

需注意，eGFR随着年龄的增长而下降，在心衰和糖尿病患者中尤为明显。在年龄超过50岁的心衰患者中，eGFR每年下降2-3 mL/min/1.73 m²；在年龄超过50岁的糖尿病患者中，eGFR每年下降5 mL/min/1.73 m²。

在开始RAAS抑制剂治疗时，eGFR水平预期会下降，但并不说明患者预后较差。事实上，尽管eGFR较低，但接受RAAS抑制剂治疗的心衰患者死亡率较低。

在开始使用SGLT2抑制剂的患者中也观察到eGFR下降，但这种下降与肾功能障碍恶化无关。相反，这类药物已被证明对心衰和/或糖尿病和/或CKD患者具有肾脏保护作用。

个体化的心衰治疗方案

心衰患者存在较大的异质性，并不是所有的患者都能耐受各类心衰治疗药物，临床中制定治疗方案也不能“一刀切”。结合临床特征、生物标志物和成像技术对心衰患者进行分层，有助于确定个体化的治疗方案。生物标志物可以用于评估毒性、确定剂量范围、患者分层和治疗监测。“组学”、人工智能和机器学习方法将在未来发挥重要作用。

心衰治疗的核心药物包括ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2抑制剂。所有心衰患者都应开始使用这些药物。存在充血的患者，应使用利尿剂以达到正常血容量状态。除SGLT2抑制剂之外的所有核心疗法都会影响血压、心率或血钾水平，并且需要调整剂量和逐渐加量。血压、心率、房颤、慢性肾脏病、高钾血症以及高血压是心衰患者考虑药物治疗时的重要特征。部分患者可能需要减量、停用或加用某些药物。

图1 血压（BP）、心率（HR）、房颤（AF）、慢性肾脏病（CKD）或高钾血症（HK），以及高血压是心力衰竭药物治疗时的重要特征

1．低血压、高心率的患者

在心衰中，低血压定义尚不明确，一般是指收缩压<90 mmHg。对于有冠状动脉疾病的患者，建议收缩压>120 mmHg。应检查所有非心衰药物，尽可能停用硝酸盐、钙通道阻滞剂和其他血管扩张剂。如果患者血容量正常，可尝试减少或停用利尿剂。只有当患者有症状性低血压时，才需要调整GDMT用药或其剂量。

β受体阻滞剂是HFrEF治疗核心的一部分，应逐渐滴定至目标剂量或最大耐受剂量。对于有症状性低血压的患者，在考虑停用不必要的降压药物后，可能需要减少β受体阻滞剂剂量或停药。这种情况下，伊伐布雷定是降低心率的优选，因为它不影响血压水平。

MRA和SGLT2抑制剂对血压的影响非常小，很少需要停药。收缩压<100 mmHg的患者不建议使用沙库巴曲缬沙坦。对于低血压、高心率的患者，Omecamtiv mecarbil是一个治疗选择。

2．低血压、低心率的患者

仅当患者有症状性低血压时才需要调整GDMT用药或其剂量。MRA和SGLT2抑制剂对血压的影响非常小，因此没有必要停用。如果患者的心率<50 bpm或有症状性心动过缓，则可能需要减少β受体阻滞剂用量或停用。在这些使用有限GDMT的患者中，Omecamtiv mecarbil是一种可行的治疗选择。

3．正常血压、低心率的患者

应仔细重新考虑并尽可能停用具有负变时作用的药物，例如非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（地尔硫䓬和维拉帕米）、地高辛或抗心律失常药物。

如果患者心率<50 bpm或有症状性心动过缓，应减少伊伐布雷定的剂量或暂时停用。对于心动过缓或心率<50 bpm的患者，β受体阻滞剂也需要滴定剂量（减量）。

4．正常血压、高心率的患者

患者应接受目标剂量的β受体阻滞剂治疗。如果窦性心律患者的心率持续较高（>70 bpm），联用伊伐布雷定可以更好地控制心率，并降低副作用发生率。

对于HFrEF患者，ACEI/ARB或ARNI应滴定至目标剂量。对于住院患者，出院前应考虑开始使用维立西呱。

5．房颤、正常血压的患者

房颤合并心衰患者的最佳静息心率仍有明确，但可能在60–80 bpm。目前没有明确的证据表明β受体阻滞剂对房颤合并心衰患者有预后获益。尝试将β受体阻滞剂滴定至最大耐受剂量可能会产生不利影响，因为心室率<70 bpm与更差的预后相关。

房颤患者需要抗凝治疗，除非潜在风险超过获益，或存在特定的药物禁忌证。

6．房颤、低血压的患者

如前所述，β受体阻滞剂对死亡率等获益证据不强，因此必要时可以减量或停药。在这种情况下，地高辛作为替代药物来控制心率，因为它对血压没有影响。应保持心率>70 bpm。

MRA和SGLT2抑制剂对血压影响非常小，没有必要停药。房颤合并心衰的患者应进行抗凝治疗，优先选择非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（NOAC），除非有禁忌证。

7．慢性肾脏病患者

只有当肌酐增加>100%或达到>3.5 mg/dL，或eGFR<20 mL/min/1.73m²时，才应停用ACEI/ARB/ARNI。

eGFR在30 mL/min/1.73 m²以上的患者，可以安全地使用β受体阻滞剂；也可以使用MRA，前提是血钾≤5.0 mEq/L，高钾血症风险低。应在开始使用MRA或增加剂量后第1周和第4周检测血钾，此后定期复查。eGFR在30 mL/min/1.73 m²以上的患者，可以使用沙库巴曲缬沙坦。

达格列净和恩格列净已被证实可以安全有效地改善eGFR>20-25 mL/min/1.73m²患者的心血管和肾脏终点；并且有证据表明eGFR<20 mL/min/1.73m²的患者也可从达格列净治疗中获益。开始SGLT2抑制剂治疗后最初几天eGFR的轻微下降不必停药。

维立西呱和Omecamtiv mecarbil可分别用于eGFR>15 mL/min/1.73m²和>20 mL/min/1.73m²的患者。

非甾体类抗炎药等可能会使肾功能恶化，应尽量避免使用。钾结合剂（Patiromer和环硅酸锆钠）已显示出降低心衰合并CKD患者血清钾的功效，但仍然没有证据表明它们对预后有积极影响。

8．出院前的患者

30%的心衰住院患者在出院时仍有残留充血表现，尤其是三尖瓣关闭不全、糖尿病及贫血的患者。如果这些患者未接受β受体阻滞剂治疗，或此时未服用β受体阻滞剂，则不应将其作为一线治疗，因为充血患者开始β受体阻滞剂治疗可能会导致临床恶化。

已经接受足量ACEI治疗的患者，若收缩压超过90或100 mmHg，应使用ACEI或ARNI；即使在充血或低血压患者中，启动MRA和SGLT2抑制剂也是安全的。

恩格列净在这些患者中具有良好的耐受性，并降低了60天时心衰恶化、心衰再住院或死亡的复合终点发生率。在因心衰住院的糖尿病患者中，出院前或出院后立即开始使用索格列净降低了心血管死亡、心衰住院和紧急就诊的复合终点发生率。

此外，经选择的患者在出院前可使用Omecamtiv mecarbil和维立西呱，因为它们已被证明可以减少事件。这些药物有助于缓解充血，最终允许更安全地启动β受体阻滞剂。

9．尽管接受GDMT，但仍有高血压的患者

对于高血压患者，重要的是确保没有服用任何可能会增加血压的药物，例如非甾体类抗炎药、皮质激素或支气管扩张剂。必须确保患者对药物的依从性，并且正在使用更高的推荐剂量。如果患者在最佳剂量的GDMT下仍存在高血压，则应联合使用硝酸异山梨酯和肼苯哒嗪来控制。

文献索引：Giuseppe M.C. Rosano, Brenda Moura, Marco Metra, et al. Patient profiling in heart failure for tailoring medical therapy. A consensus document of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. European Journal of Heart Failure, 2021; 23, (6): 872-881.

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