百年乌龙：这种罕见神经退行性疾病竟然是一种免疫病

“尼曼-匹克病从未被认为是一种免疫紊乱，”该研究的领导者、免疫学和微生物学副教授Yan Nan博士说。“这些发现让我们从全新的角度来看待这个问题。”

尼曼-匹克C型疾病，全世界每15万人中就有1人患有这种疾病，长期以来一直被认为是一种胆固醇代谢和分布的疾病。

德克萨斯西南大学的Michael Brown和Joseph Goldstein博士深入研究这一主题，1985年，他们因发现低密度脂蛋白(LDL)受体，导致了他汀类药物的开发，而获得诺贝尔奖。

Yan Nan的实验室不研究胆固醇代谢，他们在研究一种名为STING（干扰素基因刺激因子）的免疫蛋白时偶然发现，当Npc1基因发生突变时，胆固醇不会被送到细胞中需要的地方，导致尼曼-匹克特征的运动能力和智力的逐渐下降。

STING是人体抵御病毒的关键部分，通常依靠一种名为环状GMP-AMP合酶(cGAS)的蛋白质来感知DNA，并启动免疫基因来抵御病毒入侵。

STING到达不同的细胞器执行不同的任务，最后进入溶酶体，溶酶体是细胞的垃圾堆。Yan解释说，STING的处理对于适当的免疫反应至关重要;他和其他实验室的研究表明，当STING没有被正确丢弃时，它会继续向免疫细胞发出信号，导致各种自身免疫疾病。

为了确定在STING在细胞中穿行时哪些蛋白质会与它发生相互作用，Yan和他的同事使用了一种叫做接近标记（proximity labeling）的技术，这种技术可以使感兴趣的蛋白质周围的其他蛋白质发光。在分析了他们的数据之后，Yan的团队惊讶地发现STING与一种位于溶酶体表面的蛋白质相互作用，它是由Npc1基因产生的。

因为STING从未与C型尼曼-匹克病有牵连，Yan和他的团队研究了它是否可能起作用。研究人员从Npc1基因也被删除的小鼠中移除了STING基因。删除Npc1通常会导致运动功能的进行性问题，但同时删除Npc1和Sting基因的动物仍然健康。

进一步的研究表明，Npc1产生的蛋白具有STING的结合位点，允许其进入溶酶体进行处理。当由Npc1产生的蛋白质缺失时，STING仍然存在于细胞中，传播尼曼-匹克病C型。当Yan和他的同事分析来自人类尼曼-匹克病C型患者的细胞时，他们发现一些免疫刺激基因过度活跃，这与STING处理缺陷的预期一样。

此外，Yan还发现在尼曼-匹克病中发现，STING信号独立于cGAS被激活。这扩展了STING生物学在宿主抵御感染方面的传统作用。

Yan教授说，他的实验室和其他实验室正在研究使用抑制STING的实验性药物来治疗各种自身免疫疾病。这些化合物也可能对尼曼-皮克病C型有用。

“如果我们能证明这些化合物在我们的动物模型中是有效的，”Yan说，“我们可能能够提供一种有效的治疗尼曼-匹克病的患者。”