特别关注|MLKL在ALD及NAFLD中的活化及潜在作用和机制研究








酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是慢性肝病的两大主要原因， 且二者具有相似的病理特征。疾病的进展涉及肝细胞、肝内其他非实质细胞及浸润的免疫细胞的相互作用。其中，细胞存活及死亡通路之间的平衡作用在调控肝损伤和炎症过程中发挥重要作用。


肝细胞程序性死亡包括细胞凋亡，坏死，焦亡及铁死亡。其中，坏死是由受体相互作用蛋白3（RIP3）介导的混合系激酶区域样蛋白（MLKL）磷酸化，形成聚合物转移至细胞膜上从而破话细胞膜完整性。


越来越多的研究集中在RIP3-MLKL在ALD及NAFLD中的潜在作用。例如RIP3缺陷可以保护小鼠由慢性酒精，对乙酰氨基酚及蛋氨酸胆碱缺失导致的肝损伤；然而，RIP3缺陷不能预防高脂饮食导致的肝损伤。虽然已有研究证实RIP3在不同小鼠肝病模型中的不同作用，但是RIP3的下游分子MLKL在肝病中的作用仍未知。


近期，克利夫兰医学诊所免疫系及东北俄亥俄酒精研究中心主任Dr. Laura Nagy课题组发现MLKL敲除能够保护老鼠由高脂，高糖及高胆固醇（FFC）饮食导致的肝损伤。而且，RIP3非依赖性机制参与FFC饮食导致的MLKL活化及聚合至细胞膜，这一点与RIP3缺失不能预防高脂饮食导致的肝损伤作用保持一致。


进一步研究表明，RIP3非依赖性MLKL在FFC饮食导致的肝损伤作用与损伤的自噬流相关。此研究结果发表在Journal of Hepatology杂志[1]同时总结发表在Autophagy杂志[2]。



然而，虽然MLKL敲除能够预防酒精导致的部分炎症的发生，其并不能阻止酒精导致的肝损伤及脂肪变性[3]。


此外，相比较健康对照组，NASH及AH患者中活化的MLKL更高，且NASH中比AH中更高。


有趣的是，NASH患者中pMLKL阳性的细胞中pMLKL广泛表达于细胞质中，AH样本中pMLKL呈点状染色3。


综上所述，MLKL在ALD及NAFLD中表达及作用均不同。这些研究为不同病因导致的肝损伤和炎症的潜在机制研究和临床干预提供了坚实的基础。



[1] PMCID: PMC7438259.

[2] PMCID: PMC7469633.

[3] PMCID: PMC7934930.





Dr. Laura Nagy


作者简介：

美国俄亥俄酒精研究中心主任，克利夫兰医学中心Lerner研究中心对外事务办副主席及免疫系教授，凯斯西储大学分子医学教授。长期从事酒精肝，非酒精性脂肪肝及肝纤维化的病理机制研究。主要方向为炎症及细胞死亡通路之间的相互作用。其课题组研究成果多次发表在Hepatology、Journal of Hepatology、Gastroenterology等国际著名期刊。

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吴小琴

作者简介：


2018年至今，于美国克利夫兰医学中心免疫系及俄亥俄酒精研究中心主任Dr. Laura Nagy实验室先后以博士后及Research Associate助理研究员开展肝脏疾病基础研究工作。主要研究方向为细胞坏死通路中关键蛋白MLKL在ALD及NAFLD中的活化及潜在作用；ALD及NAFLD中细胞内vesicle trafficking 的调控机制。主要研究成果以第一和（或）共一作者发表于Journal of Hepatology, Autophagy, JCI insight、Journal of Medicinal Chemistry等杂志。


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