编者按
问题抢先看:
T2DM患者在一线治疗基础上需要联用其他降糖药物时,建议选择GLP-1RA;
T2DM患者需要启用注射药物治疗时,可考虑优选GLP-1RA;
临床中有些患者仅启用GLP-1RA类药物1~2月,建议需要坚持正确使用。
近年来,随着循证医学证据的不断积累,GLP-1RA在糖尿病治疗中的地位日渐攀升。《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》推荐,对于合并确诊的ASCVD或高危因素、慢性肾脏病(CKD)的T2DM患者,建议在生活方式干预和二甲双胍一线治疗基础上联合GLP-1RA等具有心血管获益的降糖药物。对于不合并ASCVD或高危因素、心衰、CKD的患者,GLP-1RA亦处于二联用药的重要治疗地位[1](图1)。
2021年美国糖尿病协会(ADA)指南则更进一步推荐,无论患者HbA1c基线水平、个体化HbA1c目标以及二甲双胍应用与否,对于合并确诊的ASCVD/或高危因素、CKD的T2DM患者,应将GLP-1RA等具有心血管获益的降糖药物纳入治疗方案,即GLP-1RA的应用可独立于血糖控制水平和二甲双胍。对于不合并ASCVD、CKD及心衰的患者,如果血糖不达标,应根据患者需求选择治疗方案。对于需要降低低血糖风险、迫切需要减重或者减少体重增加的患者,GLP-1RA均得到明确推荐[2]。
但在临床实践中,具有高效安全降糖、减轻体重、改善心血管不良结局的GLP-1RA仍存在严重使用不足。CAPTURE研究是一项全球多中心、横断面、非干预性研究,主要目的是评估T2DM患者中确诊CVD的患病率。结果显示,中国T2DM患者的CVD患病率为33.9%,其中ASCVD占94.9%。而合并ASCVD的中国T2DM患者中,仅有1.5%使用了具有心血管获益的GLP-1RA进行治疗,临床实践与指南推荐存在巨大差距[3]。鉴于具有心血管获益的新型降糖药GLP-1RA临床使用率较低的现状,我们就其中一些可能可以改善的方面做一梳理。
01
T2DM患者在一线治疗基础上需要联用其他降糖药物时,建议选择GLP-1RA
目前,GLP-1RA在国内外权威指南中的治疗地位均有大幅提升。GLP-1RA不仅在合并ASCVD及高危因素、CKD的T2DM患者中得到积极推荐,在其他患者中亦与口服药物并驾齐驱成为二联用药选择之一。那么,缘何GLP-1RA治疗地位得到如此提升?
首先,大量临床研究证实了GLP-1RA的降糖疗效。
以利拉鲁肽为例,LEAD系列研究证实,利拉鲁肽可有效降低T2DM患者的HbA1c达1.1%~1.6%,同时显著降低空腹血糖及餐后血糖[16-22]。
LEAD3研究观察了饮食、运动或单一口服药治疗血糖控制不佳的T2DM患者应用利拉鲁肽1.8 mg、1.2 mg及格列美脲治疗的疗效及安全性。52 周后, 基线饮食、运动治疗的患者,应用两个剂量利拉鲁肽治疗后显著降低HbA1c分别达1.6%和1.2%,且52周HbA1c持续维持在7.0%以下,同时显著优于格列美脲(-0.9%,P<0.05)。研究期间, 无严重药物不良反应事件报道[18]。
2020 ADA年会上公布的LIRA-PRIME研究(在基层医疗机构中进行的开放标签、活性对照,基于真实世界的随机对照研究)观察了利拉鲁肽与其他口服降糖药的疗效和安全性。研究纳入9个国家1991例二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的成人T2DM患者,随机接受联合利拉鲁肽或其他任意一种口服降糖药(包括α-糖苷酶抑制剂、DPP-4i、格列奈类、SGLT2i、磺脲类、噻唑烷二酮类药物)治疗。结果显示,相比口服降糖药组,利拉鲁肽显著改善HbA1c、体重及BMI;并显著降低HbA1c不达标的发生风险,且可使患者出现HbA1c不达标的中位时间延迟44周;同时,利拉鲁肽高质量达标率,即达到HbA1c≤7%+无低血糖+无体重增加的复合终点的比例远高于口服药物治疗组[24]。
其次,GLP-1RA具有减重缩围、降压调脂及心肾保护等额外获益。
LEAD系列研究显示,利拉鲁肽可显著减轻体重2~3 kg、有效缩减腰围2.36 cm、明显降低收缩压2.6~3.3 mm Hg[16-22];LEAD荟萃分析还观察到,利拉鲁肽可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇以及甘油三酯[25]。包括中国受试者的大型心血管结局研究LEADER证实,在标准治疗基础上,利拉鲁肽可显著降低主要心血管不良事件(MACE,即首次发生的心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点)风险13%(HR=0.87,95%CI:0.78~0.97);显著降低心血管死亡风险22%(HR=0.78,95%CI:0.66~0.93,P=0.007);显著降低全因死亡风险15%( HR=0.85,95%CI:0.74~0.97)。同时,利拉鲁肽可使肾脏事件复合终点(包括新发大量蛋白尿、血肌酐倍增、起始肾脏替代治疗或因肾病死亡)风险显著降低22%(HR=0.78,95%CI:0.67~0.92)[6]。2020年5月,国家药品监督管理局(NMPA)基于LEADER研究结果批准了利拉鲁肽注射液心血管适应症:适用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)风险,是中国首个具有心血管适应症的GLP-1RA(图3)。
正确使用GLP-1RA,患者依从性及满意度较高,是一线治疗基础上的重要二联药物选择。
良好的依从性有助于糖尿病患者血糖控制达标,改善临床结局。GLP-1RA注射简单便捷,调整灵活。例如,利拉鲁肽每日只需注射一次,可在任意时间注射,无需根据进餐时间给药。而且,在改变注射时间时无需进行剂量调整,治疗方案简便[26]。LIRA-DPP-4i研究显示,利拉鲁肽和口服药物DPP-4i(西格列汀)的治疗满意度和生活质量改善相似[22]。
02
T2DM患者需要启用注射药物治疗时,可考虑优选GLP-1RA
图4. 2021ADA指南注射治疗路径简图
(注:T2DM患者注射治疗路径完整图详见指南)
03
临床中有些患者仅启用GLP-1RA类药物1~2月,建议需要坚持正确使用
1
应用GLP-1RA后需要及时调整剂量
以利拉鲁肽为例,说明书中推荐其正确使用方法为:起始剂量每天0.6 mg,至少1周后剂量应增加至1.2 mg,根据临床应答情况,为了进一步改善降糖效果,在1.2 mg至少1周后可将剂量增加至1.8 mg[26]。但在临床使用过程中,很多患者长期使用0.6mg,未进行规范剂量递增。药物的治疗剂量不够会造成部分患者出现血糖、体重控制不佳。因此,建议临床医生在工作中要与患者充分沟通药物剂量的正确使用方法,以改善目前GLP-1RA临床使用与指南推荐中的巨大差距。
2
起始GLP-1RA治疗出现胃肠道不适会影响依从性,需适当处理
胃肠道不适是GLP-1RA类药物最常见的不良反应,但通常为一过性,随着时间推移逐渐减轻[28]。临床中发现有部分患者因为使用GLP-1RA后早期出现恶心、呕吐、腹泻或便秘等不适而导致停药。因此,建议临床医生在患者起始此类药物前与其充分沟通,并告知胃肠道不适症状是可耐受的、一过性的,会逐渐减轻并消失。2020 美国心血管病学学会(ACC)共识建议,为了减少胃肠道症状,推荐GLP-1RA以最低剂量起始,滴定至CVOT中的获益剂量或最大耐受剂量,同时注意少量多餐[29]。2020 JAMA Cardiology也发表了GLP-1RA临床应用规范指导及患者答疑,不仅明确了GLP-1RA的适用人群、调整方法,同时强调应积极监测药物反应及依从性,正确处理患者关于不良反应的咨询,鼓励患者坚持用药,同时告知其在剂量调整过程中不良反应会逐步消失,直至GLP-1RA被调整至已被证明具有良好心血管获益的最大剂量[30]。
3
应用GLP-1RA短期内观察不到心血管获益,也会影响依从性
临床中有部分患者起始用药不久,就希望能看到明确的心血管获益,如若表现不明确即擅自停药。其实,CVD的发生发展是一个慢性进展过程。心血管事件链的起始阶段为心血管危险因素和动脉粥样硬化[31],如果尽早改善危险因素和动脉粥样硬化,则可延缓心血管事件的发生。多项研究表明,GLP-1RA可通过多种机制抑制冠状动脉粥样硬化发生和进展,长期应用可显著降糖、减重、降压、降脂,改善多重ASCVD相关危险因素[31]。一项以色列回顾性真实世界研究结果显示,相比应用利拉鲁肽不足1年者,坚持1年以上者能更好地控制代谢指标,包括HbA1c、体重及BMI等[32]。同时,多项心血管结局研究更是经过长期治疗观察,看到了部分GLP-1RA具有显著心血管获益,例如利拉鲁肽的LEADER研究经过中位3.8年随访,观察到利拉鲁肽可以显著降低MACE风险、心血管死亡、全因死亡的风险[6]。因此,GLP-1RA类药物建议需要长期坚持应用,进而达到远期心血管获益。
4
经济原因对GLP-1RA治疗依从性的影响
临床中还有部分患者考虑使用GLP-1RA后,短期内治疗费用相对较高而影响继续使用。按照药物经济学模型来看,GLP-1RA类药物具有显著的成本效益比。研究表明,每获得1例成功治疗(HbA1c<7%+无低血糖+无体重增加)的糖尿病患者,格列美脲、罗格列酮、甘精胰岛素和艾塞那肽的成本要比利拉鲁肽高出81%~181%,利拉鲁肽成功治疗糖尿病的成本更低[33]。针对利拉鲁肽和甘精胰岛素进行的30年经济学模拟研究显示,相比甘精胰岛素,利拉鲁肽可以使足部溃疡、截肢、低血糖的发生风险降低,使质量调整生命年增加185天,获得额外的长期健康获益,并节约成本[34]。
以上是GLP-1RA类药物在临床实践中加强充分使用、长期使用的建议,临床医生应该充分认识到此类药物的优势以及在指南中的重要治疗地位,在未来的诊治过程中进行更充分的医患沟通,以填补GLP-1RA在临床实践与指南中的巨大沟壑,更好地规范管理T2DM患者。
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(来源:《国际糖尿病》编辑部)
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