ASCO 2021|邵志敏教授解读monarchE中国人群数据：阿贝西利联合内分泌治疗早期乳腺癌，降低复发风险34%

邵志敏教授：乳腺癌可分为三到四个不同的亚型，其中luminal型比例较高，在中国人群中约占60%-65%，在欧美人群中占70%以上。它的主要特点是对内分泌治疗有效，早期复发风险低，但晚期复发风险明显增高（与HER2阳性和三阴性乳腺癌相比）。

临床上有一些指标来判断患者是否具有高危复发风险因素，淋巴结转移是一个最重要的标志，伴有淋巴结转移的luminal型乳腺癌的远期复发风险明显增高。Luminal型中的Basal，也就是雌激素受体阳性、孕激素受体阴性的患者对内分泌治疗效果不佳，所以也存在远期复发风险。此外，还有肿瘤大小、是否有脉管癌栓等，都是我们判断的标准。在实验室中，我们正在从基因本质上对luminal型乳腺癌进行探索，发现其实在luminal型这个大类中还存在一些亚型，其中某些特定亚型的乳腺癌远期复发风险明显升高。

邵志敏教授：对于luminal型乳腺癌中，存在远期高危复发风险的患者，目前的策略是延长内分泌治疗，但仍有一部分患者复发。研究发现，CDK4 & 6抑制剂对复发转移性乳腺癌有效，那么是否可以前移到辅助治疗中呢？CDK4 & 6抑制剂与内分泌治疗联用，是否能进一步降低患者的复发转移风险，这也是monarchE研究要解决的非常重要的临床科学问题。

作为中国的Leading PI，我参加了全球性monarchE临床试验。monarchE研究两年的无浸润性疾病生存（IDFS）率毫无疑问是有意义的。在中国人群中，两年复发风险减少了34%左右。所以从早期数据中，就可以看到它有一定的显效。我们也期待三年、五年之后的数据，可以给患者带来获益，这对于luminal型乳腺癌降低远期复发风险将具有非常重要的意义。

monarchE研究中国人群IDFS

邵志敏教授：辅助治疗药物服用时间长达一两年，安全性也是非常重要的。monarchE研究的中国人群数据中，阿贝西利组的不良反应主要表现在腹泻和血液系统方面，如轻度贫血、白细胞降低等。但经过处理，停药的比例明显下降。所以在临床上，不良反应是完全可控的。并且，中国人群和全球人群的安全性一致。

邵志敏教授：三阴性乳腺癌非常难治，它没有特定靶点，一旦复发转移，单纯化疗效果很差，进展快，并且早期复发风险较高。对于三阴性乳腺癌，很多研究者都在进行探索。我们复旦肿瘤经过五六年的探索，发现三阴性乳腺癌包括不同的亚型，异质性很强。而不同亚型之间，根据其靶点有不同的治疗方式。因此，我们设计了多线治疗失败后的FUTURE临床试验，根据药物的可及性和分型进行区分治疗。发现在7-8个不同臂中，有几个臂的疗效非常好。比如在雄激素受体阳性型中，如果患者有HER2基因突变，采用抗HER2治疗联合化疗的效果非常好。在免疫调节型中，采用PD-L1免疫治疗联合化疗，有效率高达52%。在基底细胞样亚型中，采用抗血管生成联合化疗，有效率达到29%。但这并不意味着完全成功。比如在雄激素受体阳性型中，采用CDK4 & 6抑制剂和抗雄激素治疗效果不佳，我们还在探索之中，不断进行优化。

由于多线治疗失败后的免疫调节型采用免疫治疗联合化疗的效果非常好，所以我们又向前一步，设计了Ⅱ期、单臂临床试验FUTURE-C-PLUS研究，探索该治疗策略用于三阴性乳腺癌复发转移后一线治疗的疗效。研究发现有效率高达81.3%。PFS尚未达到，预计超过11个月。这是目前在三阴性乳腺癌中取得的最好疗效，入选今年ASCO大会口头报告，这项研究结果对于三阴乳腺癌的治疗是非常鼓舞人心的。如果这样的治疗理念不断前移，应用到新辅助、辅助阶段，我相信三阴性乳腺癌患者的疗效会明显提升。

monarchE是一项随机、开放标签的多中心III期临床研究，共入组5637例淋巴结阳性的HR+、HER2-高危早期乳腺癌患者。受试者按1:1随机分配至阿贝西利（150 mg，每日两次）联合标准辅助内分泌治疗组，或单纯标准辅助内分泌治疗组（ET组）。主要终点为基于“疗效终点标准定义“（STEEP）标准的IDFS。次要终点包括：无远处复发生存期（DRFS）、总生存期、安全性、药代动力学和健康结局。

monarchE研究设计

2020年ESMO大会及JCO杂志同步报道了该研究的二次中期分析（IA2）结果。中位随访15.5个月，共观察到323例IDFS事件（阿贝西利组136例，单独ET组187例）。相较于单独ET，阿贝西利+ET显著降低25%的侵袭性疾病风险（HR 0.747，95%CI 0.598-0.932，P=0.0096），2年IDFS率分别为92.2%和88.7%；显著降低28%的远处转移风险（HR 0.717，95%CI 0.559-0.920，P=0.0085），2年DRFS率分别为93.6%和90.3%。

2020年SABCS大会报道了monarchE研究的更新数据。中位随访19.1个月，共观察到395例IDFS事件（阿贝西利组163例，单独ET组232例）。与单独ET相比，阿贝西利+ET显著降低29%的侵袭性疾病风险（HR 0.713，95%CI 0.583-0.871，P=0.0009），2年IDFS率分别为92.3%和89.3%，绝对获益为3.0%。

主要终点IDFS

2021年ASCO大会公布了monarchE研究中国患者的疗效和安全性数据。共501例中国患者随机接受阿贝西利联合ET（259例）或ET单药（242例）。截止2020年7月8日，共观察到26例IDFS事件（阿贝西利组11例，单独ET组15例）。与单独ET相比，阿贝西利+ET使中国患者发生浸润性疾病或死亡的风险降低了34.3%（HR 0.657，95%CI 0.301-1.435），2年IDFS率也达到具有临床意义的改善（95.6% vs 92.1%）。在ET基础上加用阿贝西利，可改善中国患者的DRFS（HR 0.601，95%CI 0.245-1.477），2年DRFS率为96.7%（ET单药组为93.4%）。阿贝西利联合ET在中国患者中表现出具有临床意义的IDFS和DRFS获益，与之前报告的ITT人群一致。

安全性方面，在阿贝西利联合ET组中，最常见的治疗期间出现的不良反应（TEAE）和≥3级TEAE分别为：腹泻（90.3%和5.0%）、白细胞减少（76.8%和21.2%）和中性粒细胞减少（76.4%和23.9%）。阿贝西利在中国患者中的安全性特征与全球人群一致。