癫痫患者出现精神病性症状，如何用药?|临床必备

医脉通导读

精神病性障碍属于癫痫患者相对少见但严重的共病，管理的第一步在于澄清精神病性症状出现的场景，尤其是这些症状是否与癫痫活动及抗癫痫药物的使用存在明确关系。

利培酮的药物相互作用及诱发癫痫的风险较低，或可视为癫痫伴发精神病性障碍的一线药物。喹硫平的代谢很大程度上依赖于CYP3A4，血药水平易受到抗癫痫药（AED）对肝药酶效应的影响。氯氮平可能是诱发癫痫风险最高的抗精神病药，且风险呈现剂量依赖性。

联用具有相似副作用的抗精神病药和抗癫痫药可能给患者带来无法耐受的副作用，应尽可能避免。

对于癫痫发作后精神病，苯二氮䓬尤其是氯巴占与抗精神病药联用可能有益，但证据仍缺乏。有必要关注锂盐联用某些AED时的潜在风险。

精神病性障碍是癫痫相对少见但严重的一类共病，不仅受到临床医生及研究者的关注，甚至也引发了艺术家的创作兴趣。例如，莎士比亚及陀思妥耶夫斯基（后者本人即罹患癫痫）均在作品中描述过类似状况。

Meta分析显示，5.6%的癫痫患者共病精神病性障碍，颞叶癫痫患者达7%；总体而言，癫痫患者共病精神病性障碍的风险为一般人群的7.8倍。问题在于，此类共病的治疗很有挑战性。例如，抗精神病药可能与抗癫痫药物（AED）发生药物相互作用，而某些抗精神病药本身即可影响惊厥阈，进而诱发或加重癫痫发作。

表1 精神病性症状与癫痫发作的时间关系（Agrawal N, et al. 2019）

一项发表于Ther Adv Psychopharmacol. 的综述中，来自英国的研究者基于最新证据，对癫痫共病精神病性障碍的管理进行了探讨。以下简要介绍药物治疗部分——

探讨癫痫伴发精神病性障碍治疗的研究很少。过去十年间，一些地区性的专家共识获得发表，为临床医生提供了一定的指导；但目前看来，我们或许可以参考癫痫之外的精神病性障碍国际指南，并将其灵活运用于癫痫患者。癫痫伴发精神病性障碍的治疗有效率及治愈率是否与精神分裂症相当，目前尚不清楚，治疗过程中需密切监测。

探讨癫痫患者使用抗精神病药的高质量证据稀少。2015年的Cochrane系统评价显示，针对此课题仅有一项随机对照研究，针对16名癫痫共病精神分裂症样精神病患者比较了奥氮平（10mg/d）及氟哌啶醇（12mg/d）的疗效，结果提示奥氮平表现更优。然而，该研究距今已超过15年，且仅仅是一项大会摘要，从未发表于同行评审期刊。

本文作者建议，针对癫痫患者的精神病性障碍，一方面需要遵循普适性的循证学指南（如NICE及WFSBP指南），包括选择一线抗精神病药、急性期保证足量足疗程治疗、开展维持治疗等；另一方面需要考虑癫痫患者症状学上的特殊之处，抗精神病药与AED的相互作用，以及副作用风险升高的可能性。

与AED的药代动力学相互作用

一些AED可强效诱导肝药酶，如苯妥英、卡马西平、巴比妥类；此类药物可降低几乎所有抗精神病药的血药浓度，受此影响最为显著的可能是喹硫平。喹硫平主要经由CYP3A4代谢，与卡马西平联用时，即便使用700mg/d的高剂量，血药浓度也可能低至检测不到。奥卡西平是卡马西平的一种酮类似物，但对CYP3A4的诱导效应更轻，与抗精神病药的药代动力学相互作用也更柔和，常不具有临床意义。

其他AED对第二代抗精神病药（SGA）代谢的影响似乎不大，但不能完全排除个体差异的可能性，尤其是使用奥氮平、氯氮平等代谢通路复杂多样的抗精神病药时。

丙戊酸盐常被视为一种肝药酶抑制剂，但目前并无确切报告显示，此类药物与抗精神病药联用时可升高后者的血药浓度。与之相反，丙戊酸盐似乎可以轻度诱导特定患者的肝药酶，促进某些SGA（如奥氮平、阿立哌唑、氯氮平、喹硫平）的代谢。此类药物相互作用很少造成具有临床意义的后果，应具体情况具体分析，而不宜视为普遍现象。

反过来，所有抗精神病药似乎均不显著影响AED的代谢，因此理论上也不影响其血药浓度。

与AED的药效动力学相互作用

针对抗精神病药与AED药效动力学相互作用的数据有限。然而，联用副作用类似的抗精神病药与AED时应警惕，如表2。

表2 抗精神病药与AED常见副作用的重叠情况（Agrawal N, et al. 2019）

例如，抗精神病药的镇静副作用可与很多AED产生协同效应。奥氮平与丙戊酸盐、普瑞巴林、加巴喷丁或卡马西平联用时，患者的体重增加可能尤为明显。鉴于中性粒细胞缺乏的潜在风险，不建议联用氯氮平与卡马西平；出于类似考虑，丙戊酸盐与氯氮平或奥氮平联用时也应谨慎。

诱发癫痫的风险

众所周知，氯氮平与癫痫关系密切：与安慰剂相比，氯氮平相关癫痫发作的标化发病比达9.5（95% CI 7.2-12.2），可能是主流抗精神病药中最高的。另两种平类药物奥氮平和喹硫平似乎也有一定风险，但程度低于氯氮平。其他常用抗精神病药，如利培酮，则与安慰剂无显著差异。一项基于社区人群的大规模研究显示，第一代抗精神病药（FGA）如氯普噻吨、硫利达嗪、氟哌啶醇，诱发癫痫的风险似乎略高于SGA。

具体到氯氮平，其诱发癫痫的风险呈清晰的剂量依赖性，剂量越大风险越高。美国的一组数据显示，使用氯氮平患者出现癫痫发作的比例平均为2.9%，氯氮平剂量<300 mg、300-600 mg及>600 mg时的比例分别为1%、2.7%、4.4%。然而，上述数据均来自原发性精神障碍患者，能否推广至癫痫患者仍不清楚。

有证据显示，相比于无癫痫发作史的患者，既往有癫痫发作史者在使用氯氮平时更容易出现发作；但目前尚不清楚，相比于一般人群，AED稳定治疗下无癫痫发作的患者在使用氯氮平时是否更容易出现发作。此外，氯氮平还与脑电图出现癫痫样异常相关，即便患者并无明确癫痫发作。据报告，该现象的发生率为5%，但是否可预测癫痫发作仍不清楚。

抗精神病药治疗时长

与精神分裂症相比，癫痫发作间期的精神病性发作更容易复发，很多患者因而需要长期治疗。然而，鉴于研究证据缺乏，且15%的发作间期精神病为自限性，不需要抗精神病药维持治疗，本文作者建议，此类患者的抗精神病药治疗时长宜遵循癫痫之外的精神病性障碍指南。

注射剂型

迄今为止，并无研究专门探讨抗精神病药注射剂型或长效针剂在癫痫患者中的使用，以及此类剂型相比于口服剂型是否升高癫痫恶化的风险。

癫痫之外的临床场景下，苯二氮䓬本身通常并不被视为精神病性障碍的常规治疗手段。事实上，此类药物还可能造成矛盾性兴奋（paradoxical excitement），在快速镇静方面也可能不如抗精神病药有效。

然而对于癫痫发作后精神病而言，某些苯二氮䓬类药物，尤其是氧异安定（氯巴占），是一类相当受欢迎的治疗手段，尽管这一用法并无循证学证据。

一般而言，癫痫患者使用锂盐的可能性很低，因为锂盐主要用于治疗双相障碍，而很多AED同时也是双相障碍的一线治疗药物，可以替代锂盐的角色。

然而，锂盐偶尔会作为增效药物，用于难治性精神分裂症的治疗。若癫痫共病精神病性障碍患者恰巧使用了锂盐，医生务必需要了解：

▲ 锂盐与卡马西平联用时，导致甲状腺毒性的风险升高，还可能掩盖卡马西平或奥卡西平相关低钠血症；

▲ 锂盐与丙戊酸盐联用时，患者发生震颤、镇静及体重增加的风险升高；

▲ 锂盐与托吡酯联用时，后者可能降低锂盐的清除率，升高过量中毒的风险。

另外，锂盐本身也具有促惊厥效应，但此时的血锂水平往往已经达到中毒程度（＞3mmol/L）。

精神病性障碍属于癫痫患者相对少见但严重的共病。管理此类精神病性症状的第一步在于澄清这些症状的出现场景，尤其是这些症状是否与癫痫活动及抗癫痫药物的使用存在明确关系。

就抗精神病药治疗而言，利培酮或可视为一线治疗；该药药物相互作用风险较低，诱发癫痫的风险也较低。喹硫平的代谢很大程度上依赖于CYP3A4，血药水平很容易受到AED肝药酶效应的影响。氯氮平可能是诱发癫痫风险最高的抗精神病药之一；若患者因病情所需使用该药，建议缓慢加量，密切监测。联用副作用类似的抗精神病药及抗癫痫药可能给患者造成很大的麻烦，无论精神科医生还是神经科医生，均需同时了解这两类药物的常见副作用。

对于癫痫发作后精神病，苯二氮䓬尤其是氯巴占与抗精神病药联用可能有益，但证据仍然缺乏。有必要关注锂盐联用某些AED时的风险。

文献索引：Agrawal N, Mula M. Treatment of psychoses in patients with epilepsy: an update. Ther Adv Psychopharmacol. 2019 Jul 10;9:2045125319862968.

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