一文了解：神秘的戊型肝炎

1980年之前，甲型肝炎病毒（HAV）一直被认为是唯一一种通过消化道传播的肝炎病毒，因此在普通医学用语中被称为“传染性肝炎”。

1978年，在印度克什米尔的夏季首府斯利那加附近暴发了一场传染性肝炎，其特点是妊娠期死亡率很高。这使得人们见识到了一种不同于HAV的肝炎病毒。这次疫情造成了约52000例黄疸病例和1700例死亡。

随着冷战的结束，俄罗斯病毒学家Mikhail Balayan采用了一种激进又古老的研究方法——他自己感染了病毒。1983年，Mikhail Balayan调查了乌兹别克斯坦塔什干暴发的非甲、非乙型肝炎。由于缺乏冷藏样本的能力，他摄取了病人的粪便提取物。随后，他患上了急性病毒性肝炎。随后，他将自己的粪便转移到猴子体内，用电子显微镜观察到这些猴子产生的病毒颗粒与自己粪便中的病毒颗粒相似。从血清学上来说，这种病毒不是HAV——后来被称为戊型肝炎病毒（HEV），正是这种病毒导致了1978年的克什米尔疫情。

HEV是一种很小的、无包膜的单链正股RNA病毒，属于肝炎病毒科肝炎病毒属，进化史也颇为复杂。

学界怀疑戊型肝炎已经与人类共存了几个世纪，中世纪文献中描述的黄疸就是证据。大约在1344年前，HEV的前身演变为两种变异体：嗜人型（anthropotropic）和动物型（enzootic）。随后，嗜人型变异体变异为基因1型和2型，动物型变异体变异为基因3型和4型。

根据分类系统，HEV有7到10个不同的基因型。基因1和2型只感染人类和非人灵长类动物，基因1型在亚洲和北非占主导地位，基因2型主要流行于墨西哥和中非。其他基因型也可能感染少部分人类。基因3和4型是人畜共患型，很容易从动物，特别是猪和鹿身上传染给人类。在欧洲、北美和南美的部分地区以及..，已经有关于人类感染基因3型HEV的报道，基因4型的人畜共患主要发生在东亚。

从流行病学角度看，戊肝病毒可分为四类不同的全球分布：

（1）HEV有高流行地区，在墨西哥、中亚、南亚、东南亚以及东非、西非和北非的发病率一直很高。

（2）HEV呈地方性流行，在中东大部分地区、东南亚部分地区和南美洲地区，戊型肝炎的发病率持续不变但并不高。

（3）戊型肝炎在发达国家或工业化国家是偶发性的，疾病负担较低。

（4）埃及是唯一一个有独特流行病学模式的国家，因为大多数人口在早期就对这种疾病产生了免疫力，而且在怀孕期间感染HEV的埃及人症状轻微的或无症状。这可能与持续暴露于受到污染的尼罗河流域的水有关。

戊型肝炎的潜伏期一般为接触后4至5周。这与甲型肝炎相似，短于乙型或丙型肝炎。

通常，戊型肝炎的诊断不足，临床上缺乏共识，且目前没有得到美国FDA批准的诊断试剂。商业检测在敏感性和特异性方面差异很大。更大的挑战是，HEV RNA在血清中的存在是非常短暂的，尽管其在粪便中的存留时间要长得多。然而，粪便检测是具有挑战性的，很少被执行。

戊型肝炎最常见的传播方式是粪-口传播，大多数疫情的爆发都与受污染的水源有关，尤其是在季风和其他风暴引发的洪水期间。基因3型食源性传播通常发生在摄入未煮熟的猪肉或野猪之后，有时也涉及贝类。

输血相关的HEV传播被认为是罕见的，但病例报告也不少，并且在欧洲正在增加。为了应对欧洲HEV发病率的不断上升，包括爱尔兰、英国和荷兰在内的多个欧洲国家已经开始对献血者进行HEV RNA筛查。

急性HEV 基因３型的感染绝大多数无临床症状。只有少数人（可能＜５％）会出现急性肝炎症状如转氨酶升高和黄疸，或非特异性症状如疲劳、瘙痒和恶心。免疫功能正常的急性戊型肝炎患者可自发地清除这种感染，但也有一些病例有长期的病毒血症。

HEV感染被清除后，患者抗HEV的能力不是持续的，HEV再感染的风险依然存在。

一些慢加急性肝衰竭患者是由HEV感染所引起，另外，HEV感染可能较少导致失代偿期肝硬化。

HEV清除需要借助人体免疫反应，免疫抑制的患者不能清除HEV感染，此类患者常发展成慢性肝炎，目前仅见于HEV基因３型或４型的慢性感染者。

目前认为慢性HEV感染定义为持续６个月的HEV复制，但在实体器官移植受者的研究中，在感染３～６个月后未观察到HEV清除，且HEV的自发清除仅发生在感染后的最初３个月内。这些数据表明，在实体器官移植受者中，HEV感染后，病毒血症超过3个月就可被认为是慢性感染，并可考虑治疗。

多数慢性HEV感染者无症状，有些患者肝酶学未见异常，有些患者仅出现轻度持续性肝功酶异常。

在实体器官移植的人群中，仅有三分之一的患者出现症状，主要表现为疲劳。

此外，研究发现隐匿性HEV感染者抗-HEV IgG和IgM为阴性，但体内存在持续HEV复制，因此，针对这类患者，应采用核酸扩增技术（NAT）检测血清或血浆、粪便样本中HEV来加以排查。

HEV感染的实体器官移植者中约三分之一是可治愈的肝炎，其余的常发展为慢性肝炎。一些小样本研究表明不足50％的患者进展为慢性感染。目前发现实体器官移植受者如感染了HEV 基因３型，则可以很快发展至肝纤维化，导致肝硬化，并在某些情况下，可发展为失代偿和死亡；研究表明HEV RNA浓度与是否存在肝纤维化及程度无显著相关性；对于发生肝纤维化患者，HEV 清除后肝纤维化可以得到逆转。

在多达20%至25%的病例中，急性戊肝病毒感染可导致急性肝衰竭（ALF）和妊娠晚期的孕产妇死亡。妊娠期间戊肝病毒还与流产、早产或死产有关。胎盘分泌某些酶和细胞因子，抑制胎盘屏障的细胞介导免疫，从而为戊肝病毒的传播提供了一种方法。

此外，也有关于在胎盘内HEV复制的报道。可能的机制包括基因1和2型的毒性更大（已知的唯二导致妊娠并发症的基因型），以及妊娠期间的免疫和激素变化。妊娠被认为会导致T细胞介导免疫的抑制，包括CD4细胞的抑制和类固醇激素的增加，从而导致病毒复制的增强。

HEV感染的病死率也存在区域差异。印度北部的病死率特别高，41%的戊肝病毒感染进展为急性肝衰竭（ALF），与非戊肝病毒感染孕妇相比，产妇死亡、产前出血和宫内胎儿死亡的发生率明显更高。

相比之下，在埃及和印度南部等戊肝流行的其他地区，戊肝的病死率几乎为零。这些区域差异引发了这样一个问题，即是否还有其他因素，如暴露年龄、营养状况或缺乏获得治疗的机会，也在疾病预后中发挥着被忽视但却至关重要的作用。

除肝脏外，HEV感染还可致肝外脏器的损伤。其肝外表现包括神经损伤、肾损伤（HEV可引起免疫功能紊乱患者的肾小球肾炎）、冷球蛋白血症、胰腺炎、血液学紊乱（包括自身免疫性溶血性贫血、再生障碍性贫血、红细胞再生障碍性贫等）。其他如心肌炎、甲状腺炎、紫癜和重症肌无力等，虽有报道与HEV感染相关，但尚未建立因果关联。

参考文献：

[1] Aradhna Seth, Kenneth E. Sherman. Hepatitis E: What We Think We Know. Clinical Liver Disease, February 2020. http://doi.org/10.1002/cld.858

[2] 李砚, 汤善宏. 《2018年欧洲肝病学会HEV感染临床实践指南》摘译. 临床肝胆病杂志.2018.34(7):1410-1414.