SBRT联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗NSCLC:聚焦机制、进展和未来挑战

针对程序性细胞死亡受体1 (PD-1)、程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)等的免疫检查点抑制剂已显示出强大的临床疗效，并彻底改变了广泛肿瘤类型的治疗方案，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)。尽管人们对使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗非常乐观，但仍有很大比例的晚期非小细胞肺癌患者对抑制剂耐药。临床前和临床试验表明，放疗可引起全身的抗肿瘤免疫反应，在使难治性冷肿瘤对免疫治疗敏感方面具有很大潜力。体部立体定向体放射治疗(SBRT)是一种新型的放射治疗方式，可对较小的靶病灶提供较高的剂量，在多种实体肿瘤中显示出良好的抗肿瘤效果，可显著改善局部和远端控制，并能更好地改善生存。值得注意的是，研究表明SBRT优于常规放疗，可能是因为其更强的免疫激活作用。因此，PD-1/PD-L1抑制剂联合SBRT治疗NSCLC可能比常规放疗更有前景，进一步获得更有利的生存结果。在这篇综述中，重点讨论了SBRT联合PD-1/PD-L1抑制剂的潜在机制和目前进展，并强调了一些未来的挑战和值得进一步研究的方向。

SBRT的支持性调控机制：上调免疫原性细胞表面标记物ICAM-1、MHC-1和Fas，诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原和细胞因子IFN、TNFα、IL-1、IL-6等，增强免疫细胞对肿瘤的归巢。值得注意的是，激活的免疫反应可以进一步作用于远处的非放射野的转移灶，明显抑制转移进展，被称为“远隔效应”。

除此之外，SBRT还可以诱导免疫抑制作用：如增加TGFβ抑制因子等负性细胞因子的释放，增加抗辐射抑制细胞的积累，以及上调PD-L1的表达。

SBRT可以为后续PD-1/PD-L1抑制剂治疗提供更有利的免疫微环境。已有研究表明，SBRT可以促进肿瘤相关抗原（TAAs）的释放，TAAs进一步诱导树突状细胞（DC）成熟、CTLs的交叉启动和淋巴细胞募集到肿瘤，从而使免疫上冷的肿瘤转变为热的肿瘤。因此，免疫原性差的肿瘤可以通过SBRT的启动作用克服免疫逃逸和对PD-1/PD-L1抑制剂的免疫抵抗。此外，人们普遍认为PD-L1的表达是PD-1/PD-L1抑制剂具有代表性的预测生物标志物之一。SBRT诱导的PD-L1表达增强可使患者对随后的PD-1/PD-L1抑制剂更加敏感，从而进一步获得高应答率，延长总生存率。特别值得注意的是，肿瘤负荷的增加与PD-1抑制剂的疗效下降有关。SBRT可通过直接杀伤作用和间接免疫应答降低疾病负担，进一步改善PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。

PD-1/PD-L1抑制剂可以减弱放射抵抗和增强远隔效应。Deng等的研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂通过上调肿瘤坏死因子α(TNFα)的细胞毒性作用，在减少放射诱导的MDSCs的局部积累中发挥重要作用。PD-1/PD-L1抑制剂治疗后CD8+ T细胞的恢复诱导TNFα的生成，进而导致MDSCs的消除。此外，PD-1/ PD-L1抑制剂可以通过进一步增强免疫反应，打破SBRT新出现的限制，从而增强其远隔效应。值得注意的是，PD-1/PD-L1抑制剂可以改善SBRT无法产生持久的抗肿瘤作用的缺陷。已有研究表明，单纯的大分割放疗不能产生持久的抗肿瘤免疫，而联合PD-1/PD-L1抑制剂可以诱导CD8+ T细胞记忆增加的长生存患者的保护性免疫记忆。

KEYNOTE 001研究中,PD-1抑制剂Pembrolizumab被证明既往接受过放疗的患者比未经放疗的患者出现更长的PFS和OS。LUN14-179Ⅱ期研究对不能切除的III期非小细胞肺癌患者在放化疗后使用Pembrolizumab巩固治疗后mPFS为15.4个月，12个月、18个月和24个月的PFS率分别为59.9%、49.5%和45.4%。

Ⅲ期 PACIFIC研究比较了PD-L1抑制剂Durvalumab作为巩固治疗和安慰剂在同步放化疗后没有病情进展的晚期NSCLC患者中的作用。相比安慰剂，治疗的mPFS较长(16.8个月vs. 5.6个月)，客观缓解率(ORR)较高(28.4% vs. 16.0%;p<0.001)。

鉴于越来越多的研究证实SBRT优于常规放疗，临床试验研究开始探讨SBRT联合PD-1/PD-L1抑制剂是否能大幅提高临床疗效。

一项I期研究估计了多点位 SBRT和pembrolizumab治疗转移性实体瘤（包括NSCLC），参与该试验的患者接受标准SBRT治疗2到4个转移灶，剂量从30到50戈瑞不等，分3到5次分割。Pembrolizumab在最后一次SBRT分割后7天内给予。联合治疗在放疗野内和非放疗野内转移中取得了很高的控制率。基于RECIST标准的总体ORR为13.2%。mOS和mPFS分别为9.6个月和3.1个月。

一项多中心、随机的2期研究结果显示，SBRT联合pembrolizumab治疗的患者mPFS和mOS率均优于单独使用pembrolizumab治疗的患者(6.6个月vs.1.9个月，p=0.19, 15.9个月vs.7.6个月，p=0.16)。特别是PD-L1阴性的NSCLC患者在联合治疗中获益最大，mPFS和mOS差异有统计学意义。

除了单免疫检查点抑制剂联合SBRT外，双免疫检查点抑制剂联合SBRT也显示了显著的肿瘤控制和生存效益。

PD-1/PD-L1抑制剂的研究进展导致了非小细胞肺癌患者管理模式的转变。但在大多数患者中，免疫逃避和免疫抵抗限制了其抗肿瘤作用。无创、耐受良好的SBRT可显著调节肿瘤微环境，进一步使肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂更加敏感，这为协同联合治疗NSCLC描绘了一个前景。据我们所知，已发表的数据虽然有限，但表明联合治疗在未来的NSCLC治疗中具有相当大的前景。关键的是，在此联合方案广泛应用于临床实践之前，迫切需要更多的临床前和临床试验来提供明确的证据，解决上述挑战。