太长不看版：镭-223是目前唯一能延长有症状骨转移前列腺癌患者生存的新药！
根据最新公布的全球癌症统计数据（GLOBOCAN 2020），前列腺癌是仅次于乳腺癌、肺癌和结直肠癌的全球第四大癌症[1]，在中国则是男性第七大癌症，随着老龄化趋势加剧，男性的平均寿命延长，我国前列腺癌的发病和死亡率还在不断上升。
而且由于种种原因，很多我国前列腺癌患者会迅速进展到去势抵抗性转移性阶段（mCRPC），也就是前列腺癌病程的最后阶段，到了这个阶段患者的平均生存时间只有一年左右，患者生活质量也由于骨转移等原因，受到非常严重的影响。
好在对于有骨转移症状的mCRPC患者，现在国内也有药可用了，去年获批上市的α粒子放射活性治疗药物——氯化镭[223Ra]注射液（商品名多菲戈，下文简称镭-223），就是目前唯一能延长这类患者生存的治疗药物，所以患者朋友们也应该了解它的情况，以及国内有哪些医院开展了镭-223治疗。
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mCRPC患者90%以上有骨转移
前列腺癌的疾病过程，可以根据是否有远处转移，是否对激素治疗和雄激素剥夺治疗（ADT）敏感，划分成好几个不同的阶段。在我国由于前列腺癌筛查较少，大多数患者确诊前列腺癌时，就已经是局部晚期或者有远处转移，不能或不适合手术了。
抗癌法宝之一的“早诊早治”，在这些患者身上就很难实现，那么就只能退而求其次，随访观察或者采用ADT治疗，但我国前列腺癌治疗水平还没达到欧美国家的级别，很多患者还用不上新型内分泌治疗药物，结果就是ADT治疗仅仅一两年，疾病就进展到mCRPC阶段[2]。而进展到mCRPC阶段的患者，90%以上都有骨转移[3]，患者常常会出现骨痛、病理性骨折等症状和并发症，这些也是导致mCRPC患者死亡的重要原因。这个阶段的骨转移虽然难以彻底治愈，但如果用镭-223这样的药物来有效控制，那对患者当然是很有好处的。从药物名称就能看出，镭-223是一种基于镭元素的药物，在化学元素周期表上，镭元素和钙元素是性质相似的同族元素，而前列腺癌出现骨转移时，发生的病理性骨增生就需要钙，所以镭-223也可以借此靶向结合到骨转移活跃的部位。在结合到靶区之后，镭-223这种高能α粒子就可以释放大量能量，导致DNA双链断裂，有效杀伤靶区内的癌细胞。镭-223比起其它放射性粒子杀伤作用更强，但射程相对更短（小于100微米，不到10个细胞直径），所以对周围骨髓等正常组织的影响小，治疗副作用少[4]。除了能直接杀伤癌细胞，镭-223还能抑制靶区微环境当中，异常活跃的成骨细胞和破骨细胞，从而保护正常的骨骼结构，减少病理性骨增生[5]。肿瘤带来的异常骨增生少了，那么病理性骨折、骨痛等症状和并发症也会减少，患者就能得到获益。镭-223治疗有症状骨转移mCRPC患者的疗效，在临床III期研究ALSYMPCA中得到确认，这项研究在2011年宣布初步成功，2013年公布完整数据，镭-223也在这一年被美国FDA和欧盟监管部门批准上市。ALSYMPCA研究总共入组了921名存在≥2处骨转移，但确认没有内脏转移的CRPC患者，这也是针对仅有骨转移mCRPC患者规模最大的研究，治疗组患者在标准治疗（激素或抗雄治疗）的基础上，加用镭-223每月注射一次治疗，研究主要终点是患者的总生存期（OS），次要终点当中的首次骨相关事件，则是指患者第一次需要用外放射治疗缓解骨转移症状，出现有症状的病理性脊柱骨折或其它骨折、脊髓压迫或者需要手术干预的肿瘤相关骨问题。镭-223在这项研究中，体现了为骨转移mCRPC患者带来三重获益的出色疗效：接受镭-223治疗的患者，中位OS达到14.9个月，比对照组的患者延长了3.6个月（HR=0.695），前面说过mCRPC患者的中位OS一般只有一年左右，所以延长3.6个月就相当于延长患者30%的生存时间。而治疗组患者首次出现骨相关事件的时间，也被镭-223推迟了5.8个月（15.6个月 vs. 9.8个月, HR=0.66）。镭-223治疗组患者的不良事件发生率与对照组相似（93%/96%），且镭-223组3-4级不良事件（56%/62%）、严重不良事件（47%/60%）、因不良事件停药（16%/21%）的患者比例还都要低一些，提示镭-223治疗安全性良好。不管是采用哪一种调查方式，研究中镭-223组报告生活质量改善的患者比例，都要明显高于安慰剂组，生活质量维持不变的患者比例也更高，与此前临床早期研究中71%患者疼痛减轻，不需要服用止痛药的数据相符[7]。所以综合这些数据来看，镭-223治疗带来的三重获益，对于有症状骨转移的mCRPC患者来说是非常难得的，因此镭-223仍然是目前权威的美国NCCN临床指南中，优先推荐给这类患者（无内脏转移）的治疗用药。不过患者朋友们也要注意，镭-223与一般的靶向药物不同，是一种放射活性治疗药物，所以使用时需要核医学科和泌尿科一起参与，目前国内还只有北京大学第一医院、北京大学肿瘤医院开展镭-223治疗，如果患者朋友们希望用上这款全球目前治疗骨转移mCRPC患者的最佳治疗方案，建议咨询医院泌尿外科或核医学科了解治疗详情。
[1]. Sung H,Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimatesof incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: acancer journal for clinicians, 2021.[2]. Uemura H, YeD, Kanesvaran R, et al. United in Fight against prOstate cancer (UFO) registry:first results from a large, multi‐centre,prospective, longitudinal cohort study of advanced prostate cancer in Asia[J].Bju International, 2020, 125(4): 541-552.[3]. Qian Z, WangY, Tang Z, et al. Clinical characteristics, treatment pattern, and medicalcosts associated with metastatic castration-resistant prostate cancer inChinese tertiary care hospital settings[J]. Journal of Medical Economics, 2019,22(8): 728-735.[4]. Shore N D.Radium-223 dichloride for metastatic castration-resistant prostate cancer: theurologist's perspective[J]. Urology, 2015, 85(4): 717-724.[5]. Suominen M I,Fagerlund K M, Rissanen J P, et al. Radium-223 inhibits osseous prostate cancergrowth by dual targeting of cancer cells and bone microenvironment in mousemodels[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(15): 4335-4346.[6]. Parker C,Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival inmetastatic prostate cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2013, 369(3):213-223.[7]. Nilsson S,Cislo P, Sartor O, et al. Patient-reported quality-of-life analysis ofradium-223 dichloride from the phase III ALSYMPCA study[J]. Annals of Oncology,2016, 27(5): 868-874.
