小靶点，大能量，PD-1抑制剂搭档大盘点


包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）等在内的多种免疫检查点抑制剂（ICI），在肿瘤患者中显示出抗肿瘤活性，已获批用于多种实体瘤的治疗。虽然免疫检查点抑制剂可使10%~30%患者获得长期生存，但这类免疫疗法在大多数癌症患者中仍然无效。近年来，为免疫检查点抑制剂寻找“搭档”以增强其疗效已成为癌症免疫治疗领域最热门的研究方向之一。我们一起来看下PD-1抑制剂的搭档都有哪些。


作者：cornflower
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TIM-3


与CTLA-4/PD-1相同，T细胞免疫球蛋白和黏蛋白分子3（TIM-3）也是一种免疫检查点。TIM-3在T细胞、调节性T细胞（Treg）细胞以及其他先天免疫细胞表面均有表达，TIM-3可引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞的衰竭。研究发现，共表达TIM-3/PD-1的Ｔ细胞表现出更严重的衰竭，并且对PD⁃1单抗治疗无反应的患者往往与TIM-3的表达高度相关，以致肿瘤细胞免疫逃逸[1]。

基于TIM-3/PD-1在免疫抑制中表现出的协同抑制作用，同时阻断TIM-3和PD-1抗体对抑制肿瘤生长以及改善肿瘤抗原特异性CD8+T细胞应答也应具有协同效应。相继有研究发现，当PD-1抗体与TIM3抗体联合使用时，会引起更强的免疫反应。在临床前研究中，TIM-3和PD-1通路的联合阻断比单独阻断PD-1通路更能恢复T细胞应答，其抗肿瘤疗效优于单用。

目前国内外尚无针对TIM-3靶点的药物获批上市。但TIM-3抗体显示出的治疗潜力，使其开发前景备受期待。截至目前，全球在研TIM-3新药共有10款且大都处于早期临床阶段，进展最快的MBG453。除此之外，进入临床试验阶段的还有TSR-022、LY3321367以及TIM-3/PD-1双特异性抗体RO7121661。

PRMT5


PRMT5全称为Protein arginine methyltransferase 5，即蛋白质精氨酸甲基转移酶5，是一种表观遗传修饰剂。它可以催化组蛋白和非组蛋白上精氨酸(Arg或R)残基的单甲基化和对称二甲基化。PRMT5参与调控多种细胞过程，可通过调控两种免疫信号传导通路，使肿瘤细胞逃避免疫系统的识别和攻击，而参与癌症的发展和进程。抑制PRMT5也可以增强抗原呈递和先天免疫的激活（这是有效的免疫检查点治疗的先决条件）。

临床前研究显示，PRMT5抑制剂与PD-1抑制剂联合使用时，可成功将无应答的“冷”肿瘤变为“热”肿瘤。一些在正常情况下不响应PD-1疗法的小鼠，在进一步接受PRMT5抑制剂治疗后，存活时间更长，肿瘤变小。

研究还发现， PRMT5的表达与抗肿瘤免疫特征呈负相关。PRMT5调控黑色素瘤的免疫细胞浸润。可抑制两条细胞信号通路：一条通路负责抗原呈递，另一条通路调控细胞因子的产生和先天免疫。这两条通路共同决定了肿瘤细胞逃避免疫系统能力的大小，被抑制后可使肿瘤细胞逃避免疫系统的“监测”。而PRMT5抑制剂可破坏肿瘤的这种免疫逃逸，使其对免疫系统敏感[2]。

目前全球已有几款PRMT5抑制剂进入临床开发阶段，包括GSK3326595、JNJ-64619178、PRT543和PF-06939999等。

TGFβ1


转化生长因子β（TGFβ）信号传导在癌症进展中起着关键作用[3]。其表达水平的增加，能够使癌细胞具有侵袭性、扩散性、干细胞特性以及对治疗产生耐药性。

肿瘤内TGFβ信号增强也影响患者对免疫治疗的应答对PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体以及CAR-T细胞疗法应答的患者表现出较低的TGF-β信号特征。因此，抑制TGFβ信号传导将增强患者对PD-1/PD-L1疗法的应答。TGFβ1是在多个瘤种中最普遍表达的TGFβ亚型，表明TGFβ1可能是检查点阻断疗法原发性耐药的一个关键调节因子。

为了检测选择性抑制TGFβ1是否可克服检查点阻断疗法耐药性，研究人员开发出了选择性结合TGFβ1并抑制其激活的全人源抗体SRK-181。

研究团队使用三种小鼠肿瘤模型（膀胱癌，黑色素瘤和乳腺癌）来探究SRK-181和PD-1抗体单独用药及联合用药的差异性。结果显示，当单独使用SRK-181或PD-1抗体时，缓解率较低，而联合用药时，肿瘤负荷可明显降低，生存率也得到提高，该结果表明SRK-181具有克服免疫检查点抑制剂耐药性的潜力。停药6周后，完全应答小鼠仍处于无肿瘤状态，证明了药物作用的持久性。此外，在一项为期4周的大鼠研究中，任何剂量SRK-181治疗后均未发现心脏毒性作用，也证明了SRK-181的安全性。

结果表明，选择性抑制TGFβ1可能是使某些肿瘤对检查点阻断疗法变得敏感的一种有效的治疗策略，从而有望扩大获益于PD-1抗体等检查点抑制剂的患者人群。

GITR


糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR）相关蛋白（TNFRSF18/CD357/AITR）是肿瘤坏死因子受体超家族成员（TNFRSF）超家族的一种1型跨膜蛋白，其它成员还包括OX40、CD27、CD40和4-1BB。在CD8+和CD4+效应T细胞的激活中，GITR在Tregs和效应T细胞上的表达迅速增加，在激活的Tregs上达到最高水平。

近年来，GITR作为一个药理作用靶点得到了广泛的研究。激动剂单抗激活GITR可增强免疫反应、炎症反应，从而增强抗肿瘤反应。相反，GITR抑制剂会抑制T细胞活化和免疫应答。因此，GITR激动剂单抗被进一步开发为抗肿瘤药物。在临床前研究中，通过激动剂单抗共同激活GITR能够诱导抗肿瘤反应。

MK-4166是靶向GITR的人源化IgG1激动性单克隆抗体[4]，是一款新型免疫检查点抑制剂。初步研究表明，在进展期实体瘤患者中使用MK-4166单药或联合帕博利珠单抗的耐受性良好，先前未接受过免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者，接受MK-4166联合帕博利珠单抗客观缓解率（ORR）达62%。

研究共纳入113例患者，其中单药治疗组纳入48例患者，免疫联合组纳入65例患者（20例患者参与剂量扩展研究）。

治疗过程中共有46例患者出现≥3级不良事件，9例患者出现治疗相关的不良事件。未观察到治疗相关死亡事件。单药治疗组中有1例患者出现药物相关剂量限制性毒性事件。最大耐受剂量未达到。随着MK-4166剂量增加，循环T细胞上GITR降低。

剂量递增队列中免疫联合组有1例（2.2%）患者达到客观缓解。剂量扩展队列中，在13例先前未接受过免疫检查点抑制剂的黑色素瘤患者中，8例患者缓解（ORR：62%，95%CI 32%-86%，5例完全缓解，3例部分缓解）。而先前使用免疫检查点抑制剂治疗的患者无应答。

结果表明，MK-4166单药或联合帕博利珠单抗耐受性良好，大部分先前未接受过免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者使用MK-4166联合帕博利珠单抗有应答。

总之，为了增强免疫检查点抑制剂的疗效，科学家们正在开发各类联合治疗策略，以期免疫治疗在癌症患者中发挥更有效、持久的抗肿瘤特性免疫反应。

参考文献：
1.    BlockingTIM-3 in Treatment-Refractory Advanced Solid Tumors: A Phase Ia/b Study ofLY3321367 with or without an Anti-PD-L1 Antibody.ClinCancer Res2021 Jan 29;clincanres.4405.2020；
2.    Hyungsoo Kim, Heejung Kim, Yongmei Feng, et al. PRMT5 control of cGAS/STING and NLRC5 pathways defines melanoma response to antitumor immunity, Science Translational Medicine 08 Jul 2020:Vol. 12, Issue 551, eaaz5683 doi：10.1126/scitranslmed.aaz5683；
3.    Rik Derynck et al. TGFβ biology in cancer progression and immunotherapy. Nature Reviews Clinical Oncology (2020)；
4.    Kyriakos P. Papadopoulos, Karen A. Autio, Talia Golan, et al. Phase I Study of MK-4166, an Anti-Human Glucocorticoid-Induced Tumor Necrosis Factor Receptor Antibody, Alone or With Pembrolizumab in Advanced Solid Tumors. 2020.12.21. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2886.


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