从机制到管理，全方位了解抗生素过敏

标记为抗生素过敏导致抗生素防治一线疗法改变。尤其是青霉素过敏标签，与广谱和非β-内酰胺类抗生素使用增加有关，从而导致不良反应和病原体耐药性增加。

本文详述抗生素过敏流行病学、分类、机制和管理方面的最新进展。

抗生素可通过多种机制引起药物不良反应(ADRs)和过敏反应(HSRs)。ADRs包括在药物正常治疗剂量下发生的未预料的药物效应，HSRs是免疫介导的ADRs。

随着对ADRs的机制了解的增加，既往ADR分类的局限性逐渐显现。因此，提出对靶向反应和脱靶反应进行高水平分类，并进一步分为脱靶的免疫和非免疫反应。靶向和脱靶效应可以表现为浓度-暴露关系，由于获得性或遗传宿主因素，存在个体差异。药物与目标的相互作用的类型和强度可能与治疗的剂量和疗程有关。

这种分类显示，在许多ADRs中，如药物性肝损伤，病理发病机制并非单一机制所致。真核细胞和原核细胞的抗生素靶点差异意味着真正的靶向抗生素ADRs很少，这是由药物已知的治疗和药理作用增强所致。干扰共生微生物菌落的不良后果，如抗生素相关性腹泻或艰难梭菌感染，可能是一个例外。一些脱靶ADRs是直接免疫介导的，并且与不同时间的免疫记忆(药物过敏)有关，而其他无免疫记忆的ADRs可能具有免疫表型，如使用氟喹诺酮时可见非IgE介导的肥大细胞激活。在该机制中，免疫介导的药物过敏反应包括抗体介导和T细胞介导的脱靶ADRs。

其他HSR，包括Gell和Coombs过敏机制(例如，I型至IV型HSRs)和反应时间轴、发病(速发和迟发)，在临床上仍很重要。速发型抗生素HSRs可由IgE或其他因素介导。通常，非IgE反应的心血管症状和低血压较少，但在其他方面很难与IgE介导的过敏鉴别。

迟发型HSRs由T细胞或由IgE以外的抗体介导。抗体介导的细胞病，如溶血性贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症(Gell和CoombsⅡ型)和血清病(Gell和Coombs III型)，都不常见。器官对抗生素的特异性反应通常涉及肝脏(如药物性肝损伤)、肾脏或两者兼有。最常见的T细胞介导的抗生素反应是斑丘疹，考虑是IVb型HSR。这是使用氨基青霉素时观察到的药疹机制。其他特殊的抗生素引起的皮肤HSRs包括固定型药物疹，见于四环素、磺胺类、β-内酰胺、万古霉素和氟康唑。泛发性固定型药疹可能有大疱和类似Stevens­Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症。引起线状IgA大疱病的最常见抗生素是万古霉素，它是一种有水泡的皮肤不良反应，也可能类似Stevens­Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症。主要的严重皮肤不良反应(SCAR)表型包括Stevens Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、药物反应性嗜酸性粒细胞增多症和全身症状(DRESS)综合征，以及急性泛发性脓疱病。

除了通过免疫机制引起HSRs外，还有病毒疹或药物-感染相互作用的原因。一个值得注意的药物-感染相互作用的例子是，Epstein Barr病毒和氨基青霉素治疗所观察到的皮疹，至少有30%的患者出现这种皮疹。

药物不良反应和过敏反应

3%以上的住院患者发生ADRs，使10-20%的住院患者的住院治疗复杂化。药物HSRs占ADRs的20%，约有8%的个体报告药物HSRs。包括皮疹和荨麻疹在内的皮肤反应是最常报道的HSRs。虽然大多数患者在入院时被贴上抗生素过敏的标签，但新发的皮肤HSRs影响约2%的住院患者。严重的速发型过敏罕见；然而，过敏反应占美国电子健康记录过敏资料库的3%。

早期研究显示，抗生素特别是β-内酰胺类，是HSR最常见的罪魁祸首。然而，抗生素HSRs极易误诊，因为多种原因(例如，病毒感染如疱疹病毒科，或细菌如化脓性链球菌，以及药物-感染相互作用)可导致皮疹。那些在健康记录中未经证实的抗生素过敏标签，也可能是在非免疫反应后出现的，如胃肠不适、头痛或疲劳，被错误记录。

β-内酰胺类，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单环β内酰胺类，是最常报道的引起HSRs的抗生素。5-15%的患者记录中记载有β内酰胺类ADRS。磺胺类抗生素是另一种常被报道抗生素过敏的药物，有2-10%的病例记录有ADRs。被标记为磺胺过敏的患者既往可能对磺胺类抗生素或非抗生素磺胺有反应，值得一提的是磺胺类抗生素和非抗生素磺胺类药物之间没有交叉反应。磺胺类抗生素与良性的T细胞介导的皮疹和SCAR有关。在电子健康记录中1/3的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症的病例，是由磺胺类抗生素引起的。

其他值得注意的抗生素过敏引起HSRs的抗生素是氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素和糖肽类。虽然这些抗生素常引起皮肤反应，糖肽类万古霉素也是涉及非IgE介导反应的最常见的抗生素，涉及高达40%的DRESS综合征的病例中。

β-内酰胺类抗生素

研究证实，青霉素过敏的发生率为0.5%-5.0%。目前，发达国家有5%-15%的患者有青霉素过敏标签。虽然青霉素被视为药物性迟发型皮疹和药物病毒相互作用的最常见的原因，但其很少引起真正的IgE介导反应。

在美国，1-2%的患者记录为头孢菌素ADRs，皮疹是最常报告的反应。

β-内酰胺IgE介导的HSRs

虽然IgE介导的反应在青霉素治疗的病人中并不少见，但过敏反应是罕见的(肠外暴露约为0.001%，口服为0.005%)。目前，IgE介导的青霉素HSRs少于既往所描述的，青霉素过敏反应的患病率也随着时间的推移而下降。IgE介导的青霉素过敏的流行病学变化可能是由于过敏原更少的制剂和给药途径的改变所致。

其他β-内酰胺HSRs

最常见的β-内酰胺反应是迟发型皮疹，通常是T细胞介导的皮疹。常见药物是头孢克洛和青霉素，典型的例子是使用大剂量青霉素肠外治疗。

SCARs是最严重的非速发型HSRs，并且1/4-1/2的病例可归因于抗生素。美国近期的一项研究显示，Stevens-Johnso综合征的年发病率为8.61-9.69例/100万居民。抗生素，包括青霉素，是SCAR的罪魁祸首，但也是常见的引起Stevens-Johnson综合征与中毒性表皮坏死松解症的药物，其初始症状极似感染。非药物引起的、类似于Stevens-Johnson综合征的疾病，如多形性红斑，通常被错误地归类为Stevens-Johnson综合征，而在疾病前驱阶段使用的抗生素和非甾体抗炎药物可能被是致病因素。抗生素相关的SCAR患者在诊断时常使用一种以上的抗生素治疗。氨基青霉素和头孢菌素不常引起SCARs，但当因果关系不明确时，可能会受牵扯。

特殊患者组群

女性、欧洲血统、成人和住院患者，药物过敏记录频率更高。在多项报道过敏的研究中，女性发病率较高，尤其是抗生素过敏，但在儿童中未显示出性别差异。成人自我报告的药物过敏更多，因为其累积药物暴露(即最强的药物过敏危险因素)更多。近1/4的住院患者在其电子健康记录中的过敏部分记录抗生素ADR。

癌症患者报告的抗生素过敏更多(23%-35%)。HIV/AIDS 患者报告药物过敏的频率也很高(高达1/4)；这些患者因药物引起的皮肤反应(包括SCAR)是非HIV/AIDS的患者的10-100倍，特别是磺胺类抗生素。

与无囊性纤维化的患者相比，囊性纤维化患者的抗生素过敏发生率高出三倍，约有1/3的患者报告有抗生素过敏。然而这种高的发生频率可能与高的药物-感染相互作用或需要大剂量肠外抗生素治疗有关，囊性纤维化患者的大多数反应不是IgE介导的。

未经证实的抗生素过敏标签

大多数被标记为β-内酰胺过敏的患者并不是过敏(例如，耐受青霉素和相关药物)。多种原因导致错误表现。首先，最初的反应可能不是过敏(可能是不耐受、病毒疹或药物-感染相互作用)。即使最初的反应是免疫性的，再激发可能不会再发生。随着时间的推移，对β-内酰胺类药物的IgE介导反应可能会减弱；约80%的青霉素皮试阳性患者和60%的头孢菌素皮试阳性者，分别在10年和5年后皮试不再为阳性。在许多情况下轻微的迟发行反应是T细胞介导的，再激发时不会出现这类反应。

记录有青霉素过敏的入院患者行接受皮试和激发，95%的患者不过敏，并除去标签。记录有青霉素过敏的门诊病人对青霉素也有很好的耐受性(>98%)。然而，经证实的IgE介导的青霉素过敏的频率在全球范围有差异。某些国际差异可能与不同的抗生素处方模式有关，其他差异可能是患者选择的差异或人口统计学和遗传差异导致。

儿童真正的β-内酰胺过敏的发病率可能更低，因为观察到的过敏可能已经与病毒疹混淆。在美国急诊的大多数记录有β-内酰胺过敏的儿童(76%)确定为低风险过敏史，不太可能再出现真正的过敏。

对抗生素过敏患者的评估从过敏史开始，包括症状细节、反应时间、反应以来的时间、反应的治疗以及与反应同时发生和自发生反应后的相关的摄入。

潜在的IgE介导的反应

根据病史，有速发的及可能为IgE介导的反应的患者可以接受进一步的评估。虽然这种初步的评估和风险分层由非专家来进行是合适的，但有严重的速发型或迟发型反应的患者应该由相关的专家评估，如变态反应专家或皮肤科医生。

对于可能由IgE介导的反应，可考虑进行皮试。针对速发型反应的抗生素皮肤试验使用表皮试验和皮内试验(如果表皮步骤为阴性)。对于青霉素皮试，使用主要的抗原决定物为青霉噻唑多聚赖氨酸(也称为PPL)注射剂，可用的制剂为PRE-PEN或Diater DAP-kit。进行药物和药物抗原的皮肤测试，并与阳性对照组(组胺磷酸盐)和阴性对照组(生理盐水)进行比较。

对于对除青霉素以外的抗生素有速发型反应的患者，皮肤测试使用非刺激浓度。通常会引起非IgE介导的反应的抗生素，如氟喹诺酮和万古霉素，有显著的非特异性肥大细胞活化，使得速发型过敏性皮肤试验难以解释。

药物激发程序，在医学观察下给予治疗剂量的元凶药物，是目前排除IgE介导的过敏反应的标准。

β-内酰胺抗生素之间的交叉反应描述为IgE介导的HSRs。早期的头孢菌素制剂可能受青霉素污染，导致β-内酰胺的交叉反应被高估（10%）。尽管最近计算的交叉反应率（2%）要低于早期评估值，但欧洲过敏的转诊患者在皮试中记录有较高的β-内酰胺交叉反应，共有的侧链结构可以预测。

测试通常能够区分非IgE介导反应和IgE介导反应。如果在发生反应时提取到血清肥大细胞类胰蛋白酶并且升高，则可能是IgE（而不是非IgE）机制。对于明确的非IgE介导的肥大细胞激活，未来用药时需要提前用药、缓慢输注或更改药物选择。

当排除了IgE机制，未来的抗生素使用被认为是安全的；然而，很少有长期研究。我们知道先前有青霉素过敏的、青霉素过敏评估阴性的患者可以毫无困难的接受随后的一系列青霉素肠外给药。然而，尽管IgE过敏评估阴性，大约3%的成人患者和高达10%的儿科患者可能有良性的、迟发的、可能为T细胞介导的药疹。然而这些反应被认为接近他们在一般人群的基线发病率。尽管有些变态反应专家提倡延长多次口服激发至3、5或7天以确保无迟发型过敏的证据，但一般的抗生素管理原则需警惕不必要的抗生素使用。因此，仅在仔细选择的患者中使用延长的多重药物激发。

当皮试或药物激发确认有IgE介导的过敏，患者只能通过诱导耐受性或脱敏程序来接受有问题的药物。对于仅临床史就提示真的IgE介导的过敏的高风险（如严重或复发的速发反应），或在过敏反应将带来不可接受的风险的情况下（如，呼吸状态不稳定或妊娠），即使过敏，可以未进行皮试时进行脱敏来安全地使用一线抗生素治疗。当替代抗生素低效时，脱敏有益于促进β-内酰胺抗生素的使用。

非介导反应

对于非介导反应，可以使用延迟的皮内试验或斑贴试验。延迟的皮内试验相较于斑贴试验更方便，因为无需多次读取并且可在24小时内确认阳性。同时对于DRESS和急性泛发性脓疱病，相较于斑贴试验更敏感。对于Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮松解坏死症, 延迟的皮内试验是禁忌，尽管引起全身反应的风险低，斑贴试验的敏感性低于30%，因此，除非获益大于风险，否认不建议使用。

对于非SCAR T细胞介导过敏反应，再激发是安全的并且交叉反应更少。通过几小时、几天和几周，小剂量，逐渐增加剂量地给予药物，已经成功用于有非SCAR T细胞介导的过敏反应，通常用于磺胺类抗生素引起的迟发型皮疹。

对于严重的T细胞介导反应，如Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮松解坏死症、DRESS和器官特异反应，用于指导未来治疗的长期抗生素激发或交叉反应数据很少。然而，体外和体内研究已经证实有持久的免疫应答，有严重的与抗生素有关的T细胞介导过敏的患者，应避免再次暴露于相同的、并且理论上有潜在的有交叉反应的药物。

尽管经常报道抗生素ARDs，但免疫介导的过敏反应不常见，并且只有很少一部分证实为IgE介导的抗生素过敏。对于真正的抗生素HSRs，需合适的专家评估以预防未来ADR相关的发病率和死亡率。

这个评估包括明确最有可能涉及过敏反应的药物、可能的机制和未来应避免的有可能有交叉反应的药物。尽管真正的抗生素过敏存在威胁，但负担最高的是报道有青霉素过敏而实际并不过敏的患。考虑到未经证实的青霉素过敏和医疗相关感染，以及多重耐药机制，在全球医疗环境中，必须提高恰当处理青霉素和其他抗生素过敏标签的能力。

文献：Blumenthal KG,Antibiotic allergy.Lancet .2019 Jan 12 ; 393 (10167): 183-198.