一文梳理：非肥胖型NAFLD的症状、诊断与治疗|临床必备

导读

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是肝脏疾病最常见的原因之一，通常与2型糖尿病、血脂异常、代谢综合征和肥胖有关。过去对NAFLD的相关研究多在肥胖者中进行，但近年来也开始在瘦型人群/非肥胖人群中对本病进行广泛的研究和报道。本文旨在根据最新文献，总结瘦型/非肥胖型NAFLD的患病率、临床表现、诊断和治疗方法。

最近的一项荟萃分析结果显示，瘦型人群和非肥胖人群的NAFLD总体患病率分别为10.2%和15.7%。另一项纳入155846例非肥胖受试者的研究结果显示，NAFLD的混合患病率为14.5%（95%CI 12.3-17.1%）。

西方人群的NAFLD患病率估计约为7%-20%（北美为19.3%；95%CI 13.9-26.2），亚洲人群患病率约为5%-26%。之所以患病人群的范围如此广泛，可能是因为在研究人群、诊断检测、生活方式、特定人群的饮食文化等方面存在差异，或者是各研究数据之间存在差异。

非肥胖型NAFLD患者常无症状，其病情仍未确诊或仅通过影像学偶然发现。非肥胖型NAFLD患者的腰围和体重通常低于肥胖患者。一些研究认为，与肥胖型NAFLD患者相比，瘦型NAFLD患者往往更年轻，空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）水平、血压、稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IRI）更低，代谢综合征（MetS）患病率更低，血红蛋白水平更高。

与健康人群相比，非肥胖型NAFLD患者的血脂异常、空腹血糖水平、体重指数（BMI）、血压、丙二醛水平和HOMA-IRI往往较高。Bernhardt等人对非肥胖型NAFLD患者和无肝脂肪变性的肥胖人群进行了比较，结果显示两组人群的血脂异常和高甘油三酯血症、HbA1c（在正常范围内）水平和HOMA-IRI无显著差异，但瘦型NAFLD患者的血细胞比容、血红蛋白和血清铁蛋白水平显著更高。

有许多因素与瘦型NAFLD的发生相关，未来对于瘦型/非肥胖型NAFLD患者的遗传、代谢功能障碍和环境因素方面的进一步研究，或许能够揭示更多本病的临床特征。

NAFLD被定义为肝脏存在脂肪变性，当已排除肝脏脂肪浸润的次要原因（表1）时，可通过组织学或影像学诊断NAFLD。

表1  肝脂肪变性的次要原因

影像学对于瘦型和肥胖型NAFLD的诊断没有区别。在超声检查中，脂肪囊泡在细胞内蓄积导致肝实质反射增强，因此脂肪变性表现为肝脏回声弥漫性增强或“明亮肝”（图1）。

图1  肝脂肪变性的超声评估

a正常肝脏的超声图像显示肝实质（L）和肾皮质（K）的回声相似；b脂肪变性肝脏的超声图像显示肝实质（L）回声增强，明显比肾皮质（K）明亮

肝活检是诊断NAFLD的金标准，但仅推荐用于其他检查不能明确患者病情的情况下。肥胖型和瘦型NAFLD在组织学上可能难以区分，两种疾病使用相同的定义和评分系统。

识别NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的重点是早期发现晚期肝纤维化的风险，以免发展为肝硬化和肝细胞癌。有许多非侵入性检查工具有助于准确诊断肝纤维化和对NAFLD进行分期，如NAFLD纤维化评分（NFS）和FIB-4指数。一项系统评价和荟萃分析结果显示，与超重/肥胖受试者相比，瘦型/非肥胖型NAFLD患者的组织学特征和纤维化评分较轻，另一项关于NAFLD的荟萃分析结果显示，NFS水平升高与较高的死亡风险相关。因此，瘦型/非肥胖型NAFLD患者的死亡风险可能较肥胖患者更低。

其他非侵入性检查工具包括：剪切波弹性成像、瞬时弹性成像和磁共振弹性成像。其中，磁共振弹性成像具有最佳的预测性能。这些非侵入性方式是准确诊断和监测肝纤维化的必要工具，同时也是临床试验中的风险分层工具和治疗终点。

目前，尚无针对非肥胖型NAFLD的具体治疗指南。

虽然瘦型NAFLD患者处于正常体重范围内，但非肥胖型NAFLD的发生与体重增加相关。一项纳入BMI低于25 kg/m²亚洲患者的基于人群的干预研究显示，97%成功减重超过10%的患者和约40%减重3%-5%的患者出现NAFLD消退。此外，Jin等人纳入120例肝脂肪变性≥30%且接受过基线肝活检的潜在活体肝脏供体（其中95%的受试者BMI低于30），随访10周后活检证实，饮食调整、运动和减肥使85.8%受试者的脂肪变性得到改善。一项关于NAFLD患者生活方式干预的随机对照试验（RCT）表明，患者的组织学改善程度与体重减轻程度相关。但这种相关性尚未仅在瘦型患者中进行研究证实。

最新的EASL-EASD-EASO临床实践指南推荐地中海饮食作为所有NAFLD患者的首选饮食。地中海饮食主要是增加ω-3和单不饱和脂肪酸的摄入量，减少碳水化合物的摄入量（主要是精制碳水化合物和糖）。坚持地中海饮食即使不能使体重减轻，也会导致肝脏脂肪变性显著减少，对瘦型NAFLD患者来说是一种有意义的治疗方式。但目前仅有小型和短期试验结果支持这一理论，尚需进一步的长期研究进行验证。

多项研究和系统评价已表明，饮用咖啡对NAFLD起保护作用。但咖啡作为预防或治疗措施的效果尚未在瘦型NAFLD中进行过专门研究。

增加体力活动对NAFLD存在有益作用，且其作用不受体重减轻程度的影响。Li等人通过剂量依赖的方式证明了体力活动的益处，这意味着无论能量摄入和久坐时间如何，中等和剧烈的体力活动强度均对NAFLD存在有益作用。EASL-EASD-EASO指南推荐患者每周3-5次、累计进行150-200分钟/周的中等强度有氧体力活动。但目前尚无针对瘦型NAFLD患者的体力活动具体指南或临床证据。

综上所述，建议所有瘦型/非肥胖型NAFLD患者调整饮食、运动和减轻体重（体重减轻至内脏性肥胖减少或>体重5%的程度），也可进行以改善胰岛素抵抗（IR）为目的的饮食调整（如坚持地中海饮食或多摄入单不饱和或多不饱和脂肪酸、不溶性膳食纤维，少摄入含糖饮料）或饮用咖啡，但需要对非肥胖型NAFLD患者进行长期研究。目前尚无已证实的治疗非肥胖型NAFLD患者的药物方案，未来的一些潜在药物仍在试验中。

文献索引：Ahadi M, Molooghi K, Masoudifar N, et al. A review of non-alcoholic fatty liver disease in non-obese and lean individuals[J]. J Gastroenterol Hepatol. 2020 Nov 20.