重磅综述|全面解读SGLT2抑制剂在心力衰竭治疗中的作用机制

SGLT2抑制剂治疗与心血管结局

不同于二甲双胍、磺脲类和非磺脲类胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类等传统类降血糖药物，钠-葡萄糖协同转运体（SGLT2）抑制剂是新一类糖尿病治疗药物，其作用不依赖胰岛素，而是通过抑制近曲肾小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖从尿液排出，从而降低血糖水平，具有广阔的应用前景。

近期发表的系列临床试验显示，不同于一些传统降糖药物的心衰加重或“中立”等药效学表现，SGLT2抑制剂可使患者心衰住院风险降低30％~35％。此外，一项研究显示，当患者估算肾小球滤过率较低时，SGLT2抑制剂治疗的降糖疗效将会降低。不同于此，即使是肾功能不全的患者，仍能保留该类药物的心血管获益。那么，这也在一定程度上提示：SGLT2抑制剂可能在血糖控制和心血管疾病风险降低方面具有不同的作用机制。更为有趣的是，多项研究显示，随机分组后数月内，在接受SGLT2抑制剂治疗的患者中即可观察到心衰住院风险的降低；事实上，对于一些其他类型的降糖药，往往需要花费数年时间才可凸显出该类临床获益。这也提示，在心血管获益方面，SGLT2抑制剂作用机理不同于其他降糖药物。

近年来，SGLT2抑制剂相关研究不断涌现（表1），在早期针对糖尿病患者的临床试验中便一致显示出优异的心衰结局改善作用。在此基础上，DAPA-HF试验、EMPEROR-Reduced试验等相继出现，进一步“挖掘”SGLT2抑制剂在合并/不合并糖尿病的心衰患者中的独特表现。其中，DAPA-HF试验结果显示，无论是否合并糖尿病，达格列净均可使心力衰竭患者心血管死亡或心衰恶化风险降低26％，一定程度上表明这些临床获益与该药物的降糖作用无关；同时，EMPEROR-Reduced试验结果显示，无论是否合并糖尿病，慢性射血分数减低的心力衰竭患者在标准治疗基础上应用恩格列净治疗均能显著降低心血管死亡或因心衰住院风险。针对以上SGLT2抑制剂治疗相关的心血管临床获益，应通过怎样的作用机制进行解释？（表2）

有观点认为，通过利尿和降压作用，SGLT2抑制剂治疗可改善患者心血管结局。是否是这样呢？研究显示，在尿糖浓度增高的基础上，SGLT-2抑制剂可促进钠离子向远曲小管的输送，进而增加尿钠排出、减少体内水钠潴留、降低体内血容量，产生渗透性利尿效果，但利尿程度及组成仍有待确定；此外，在袢利尿剂合用的情况下，渗透性利尿可改善心衰患者结局，但机制尚不清楚。在高血糖的情况下，SGLT2抑制剂治疗中产生的糖尿是由过滤后和吸收的葡萄糖增加了两倍至三倍而引起。因此，与SGLT2抑制剂相关的糖尿和渗透性利尿取决于血糖浓度；那么，这将不能解释在正常血糖情况下心力衰竭患者中观察到的相似益处。尽管SGLT2抑制剂治疗与利尿和血浆量减少有关，但尚不清楚这些益处是否持续；既往研究显示，尽管心力衰竭状态有所改善，但慢性稳定性心力衰竭患者的血清N端B型尿钠肽前体（NT-pro BNP）浓度未显现差异。此外，在DAPA-HF试验的随访期间，大多数参与者的利尿量没有变化，并且达格列净和安慰剂组的平均利尿量相似。

既往认为，与SGLT2抑制剂有关的降压作用继发于利尿及利钠之后，但考虑到在肾小球滤过率下降的情况下此种降压作用仍能存在，因此降压作用更可能继发于内皮功能的改善，动脉僵硬度的降低和交感神经活动的变化。最近的一项荟萃分析显示，SGLT2抑制剂治疗仅能产生适当的降压作用：估计血压降低2.46/1.46 mmHg。对于此等血压的降低程度，尽管对于心血管疾病的预防具有一定益处，但不太可能是心血管疾病发病率和死亡率显著降低的原因。

据推测，体重降低和血糖控制改善可能是SGLT2抑制剂治疗中显现的心脏保护作用产生的基础。然而，对此尚存在一些关键因素值得讨论。既往研究显示，SGLT2抑制剂治疗可通过胰高血糖素：胰岛素比例的增加，促进脂质动员，进而减轻体重，这被认为是与SGLT2抑制剂治疗带来的心衰死亡率降低相关的机制之一。另有研究显示，在应用SGLT2抑制剂的2型糖尿病患者中，体重减轻总量为2.7 kg；同时，对于糖尿病前期患者，体重同样出现了下降。但是，目前尚无证据支持在未合并糖尿病的情况下，SGLT2抑制剂的应用可引起心力衰竭患者的体重减轻。此外，在心力衰竭患者中肥胖症患病率虽然较高，但是关于体重减轻对心力衰竭患者心功能、生活质量和运动耐量改善的确凿证据很少。因此，仅凭体重减轻不能解释与SGLT2抑制有关的心力衰竭益处。

研究显示，SGLT2抑制剂治疗与肾脏促红细胞生成素生成、红细胞质量和血细胞比容增加有关。当前已有研究报道——促红细胞生成素达贝泊汀α（darbepoetin alfa）同样可引起血细胞比容类似的增加；但是，在左室收缩功能不全的患者未观察到心血管死亡获益。尽管如此，此种变化仍可能有助于心血管结局的改善。

总体而言，一些传统机制和公认的因素确实与心血管风险的降低有关。但是，在这些领域中，SGLT2抑制剂治疗显现的适度改善并不可为在大型临床试验中观察到的显著益处带来明晰的解释；仍需进一步探究SGLT2抑制剂治疗心血管获益所涉及的关键作用途径。

在正常生理状态下，近90％的心脏能量来自线粒体的氧化代谢，其中“供能物质”主要包括游离脂肪酸、葡萄糖，同时少部分来自乳酸，酮体和氨基酸。临床研究显示，当患者罹患2型糖尿病或心力衰竭时，往往存在脂肪酸氧化失调、葡萄糖摄取或氧化受损现象，可进一步引起心肌功能障碍。在这种“燃料选择限制”及低能量储备的情况下，酮体确实是一种“超级燃料”，相较于葡萄糖或游离脂肪酸，酮体可更为高效地合成ATP。值得注意的是，SGLT2抑制剂的应用可增加肝脏的合成，并减少尿酮，一定程度上可引起轻度和持续性的高酮血症。在此等状况下，β-羟基丁酸酯（酮体）会被心脏和肾脏自由摄取，并优先于脂肪酸和葡萄糖被氧化。既往一项研究显示，在小鼠心脏中，β-羟基丁酸酯可通过增加外部心脏工作、减少氧气消耗量，从而提升心脏效率。在此基础上，可作出一定假设：当心脏代谢从脂肪酸和葡萄糖氧化向酮体转移时，心脏运转效率可得到进一步改善，而SGLT2-抑制剂治疗相关的心血管获益可能与这种能量代谢改变相关。

在心肌细胞水平，钙稳态的维持往往需要精细调节，这对于有效的激发-收缩耦合至关重要。在收缩期，钙通过L型电压门控钙通道主动转运至心肌细胞中，并与肌浆网上的ryanodine受体结合，导致“钙诱导的钙释放”。随后，钙敏感的收缩蛋白（肌钙蛋白C，肌钙蛋白NC）将会被激活，从而引起心肌收缩。研究显示，在2型糖尿病和心力衰竭情况下，钠氢交换剂1和SGLT1表达均会上调，可导致胞内钠含量显著增加。在这种情况下，通过膜钠钙交换蛋白的钙内流，以及通过线粒体钠钙交换蛋白的钙外流（从线粒体进入细胞质）相应增加；升高的基线细胞内钙含量会进一步导致钙瞬变减少、心肌细胞中的肌浆网钙存储降低，从而抑制收缩功能。

系列研究显示，SGLT2抑制剂治疗可通过抑制糖尿病大鼠和小鼠心肌细胞中的钠氢交换剂1和SGLT1转运蛋白，降低心脏胞浆钠的含量，从而逆转钙超载；有趣的是，这种对钠氢交换剂1和SGLT1的作用与糖尿病存在与否无关。以上发现表明，心肌钙处理的改变与糖尿病性心肌病和心力衰竭的发展有关，并且SGLT2抑制剂治疗可改善衰竭心肌的电化学特性，这可能有助于其心血管获益。当前，正在进行的一项临床试验（NCT04591639）将评估钙处理的改变在糖尿病性心肌病和心力衰竭中的作用，并确定SGLT2抑制剂治疗对心脏钙稳态的影响；本项研究中使用了一种称为锰增强磁共振成像（MRI）的新颖成像方法。一般情况下，锰可发挥钙类似物的作用，并且以锰为基础的造影剂的使用显著缩短心肌中T1弛豫时间；因此，T1缩短的速率可作为心肌钙处理的量度，这是该研究的主要终点。

自噬是通过移除潜在危险成分并循环利用细胞成分作为对包括低氧和饥饿等代谢应激的适应性反应来维持细胞生理平衡的过程。线粒体作为细胞活性氧的来源，对细胞氧化应激和随后的炎症信号转导具有调节作用。研究显示，实验性诱导的自噬在心力衰竭中呈现有利的作用，可使得功能障碍的线粒体得到有效处理，进而降低氧化应激和炎症。自噬启动途径主要涉及腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK）、sirtuin-1（SIRT1）和缺氧诱导因子（HIF-1alfa和HIF-2alfa）的激活。SGLT2抑制剂作为一种新型降糖药，当前相关研究已经显示SGLT2抑制剂治疗可上调AMPK，SIRT1和HIF-1α的表达。以上作用机制或许可以解释自噬现象以及与SGLT2抑制剂治疗相关的心血管益处。

瘦素、脂联素是脂肪组织特异表达的脂肪因子；这些“脂肪因子”对于食物摄入和能量稳态的调节至关重要，其中瘦素与多种肥胖相关的心血管疾病有关，而脂联素被认为具有心脏保护作用。由脂联素和瘦素调节改变引起的心外膜脂肪沉积是与心力衰竭发展有关的理论之一。研究显示，心力衰竭患者血清瘦素浓度升高，这与因心脏纤维化和发炎而造成的心脏重塑有关。

研究显示，SGLT2抑制剂可降低血清瘦素并增加脂联素浓度，从而可能提供一些心脏保护作用；这些作用很可能反映了继SGLT2抑制剂治疗后的全身性作用（包括体重降低和脂肪分解）所引起的变化。

SGLT2抑制剂治疗相关心血管获益的确切途径尚未建立；随着临床研究及动物试验等的不断涌现，新的机制可能会出现。在细胞水平上，SGLT2抑制作用可能会与其他关键途径相互作用或介导其他途径，从而促进心血管获益。因此，建立确切的获益机制是了解SGLT2抑制剂获益的关键，也可能会开辟新的、未探索的途径，从而为充分理解心力衰竭的病理生理学及潜在的未来新型治疗方法的发掘提供更为丰富的路径。

目前数项临床研究正在探索SGLT2抑制剂治疗的心血管获益的机制，例如对心脏重塑（NCT03871621）、脂解作用和心外膜脂肪厚度及性质的改变（NCT04219124，NCT04167761和NCT02235298）、心肌钙处理（NCT04591639）和内生酮的生成（NCT03852901，NCT04219124）的影响；这些研究将会为与SGLT2抑制剂治疗相关的心脏保护作用所涉及的关键途径提供重要见解。

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