在临床实践中伴随用药对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂抗肿瘤疗效影响的综合分析

传统认为，药物间相互作用（DDIs）通过改变药物的PK/PD来影响抗肿瘤药物的安全性和有效性。免疫检查点抑制剂通过重新激活T细胞的抗肿瘤活性来发挥疗效，在使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂同时使用其他药物可能会改变肿瘤局部免疫微环境、肠道菌群平衡、出现药物诱导的免疫抑制等,从而影响药物抗肿瘤疗效。本研究进行了真实世界中多中心观察性研究数据的收集，回顾性分析评价免疫治疗起始阶段的伴随用药（包括激素、质子泵抑制剂、阿司匹林、抗凝药物等）对使用PD-1/PD-L1的晚期实体瘤患者临床结局的影响。

本研究在意大利20家癌症中心开展，纳入2014年6月至2020年3月进行PD-L/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的IV期实体瘤患者。分析的基线伴随用药包括激素、抗生素、胃酸抑制剂、他汀类及其他降脂药、阿司匹林、抗凝药、非甾体抗炎药（NSAIDs）、降压药、二甲双胍及其他降糖药、阿片类药物。评估病人的临床结局包括ORR、PFS和OS，搜集基线患者BMI、ECOG-PS评分、疾病负担等信息，采用修正多变量回归模型对可能混杂因素进行调整来评估初始PD-1/PD-L1治疗期间合并使用药物对临床疗效的影响。

共有1012例晚期实体瘤患者纳入研究，中位随访24.2个月，整体人群ORR为37.6%，mPFS为10.2个月，mOS为19.7个月。

在单变量及多变量分析ORR发现，患者在基线时使用抗肿瘤相关激素能够降低患者ORR (HR 0.55 (95% CI 0.38 to 0.81), p=0.0020)。

在单变量及多变量分析PFS发现. 患者在基线时使用抗肿瘤相关激素(HR 1.72 (95% CI 1.43 to 2.07), p<0.0001)、预防性系统使用抗生素(HR 1.85 (95% CI 1.23 to 2.78), p=0.0030)、预防性使用胃酸抑制剂(HR 1.29 (95% CI 1.09 to 1.53), p=0.0021)、质子泵抑制剂(HR 1.26 (95% CI 1.07 to 1.48), p=0.0050)、抗凝药(HR 1.43 (95% CI 1.15 to 1.76), p=0.0009)及阿片类药物(HR 1.54 (95% CI 1.11 to 2.12), p=0.0083)能够增加疾病进展风险。

在单变量及多变量分析OS发现. 患者在基线时使用抗肿瘤相关激素(HR 2.16 (95% CI 1.76 to 2.65), p<0.0001)、预防性系统使用抗生素(HR 1.93 (95% CI 1.25 to 2.98), p=0.0030)、预防性使用胃酸抑制剂(HR 1.29 (95% CI 1.06 to 1.57), p=0.0091)、质子泵抑制剂(HR 1.26 (95% CI 1.04 to 1.52), p=0.0172)、抗凝药(HR 1.45 (95% CI 1.14 to 1.84)及阿片类药物(HR 1.53 (95% CI 1.11 to 2.11), p=0.0098)能够增加死亡风险（详见下表）。

本研究发现接受PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的晚期实体瘤患者基线合并使用抗肿瘤相关激素、系统性应用抗生素、质子泵抑制剂与预后不良相关。通过校正体重与应用抗凝药和阿片类药物所导致的较差PFS和OS结局关系后，这部分患者的较差临床结局可能与较差的PS评分和更高的疾病负担相关。