一文读懂：抗精神病药所致静坐不能的治疗|临床必备

医脉通导读

基于现有证据，普萘洛尔及其他高亲脂性β受体阻滞剂治疗抗精神病药所致静坐不能的证据最为充分，应作为一线治疗。然而须注意，普萘洛尔禁用于哮喘、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞等疾病的患者。

多项证据显示，临床常用的亲水性β受体阻滞剂阿替洛尔针对静坐不能的疗效显著不及普萘洛尔。对于缓解急性静坐不能，β受体阻滞剂的亲脂性可能尤为重要。

β受体阻滞剂之后，可考虑使用苯二氮䓬类药物，如氯硝西泮、地西泮及劳拉西泮等，尤其是当患者存在显著主观痛苦时。

尽管临床应用广泛，但苯海索等抗胆碱能药物治疗静坐不能的地位并不明确。

静坐不能（akathisia）一词来自希腊语，本意为「无法坐下」。患者主观上存在不安及被迫活动的冲动，客观上多表现为重复运动，尤其是下肢，如不停摆动或交叉双腿、不断交换双腿的相对位置、持续踱步、坐立不安等。

静坐不能占抗精神病药所致锥体外系反应（EPS）的一半以上，通常出现于治疗开始后的3天至2周内。此外，部分5-HT能抗抑郁药、安非他酮等精神科药物，以及停药或物质戒断（尤其是可卡因）也可引起静坐不能。

静坐不能的确切发生机制尚不十分清楚，可能与DA/胆碱能或DA/5-HT能失衡有关。有研究者指出，起源自腹侧被盖区的多巴胺A10神经元可能在抗精神病药所致静坐不能中扮演着角色。

短时间内的静坐不能即可对患者的生活质量及功能水平造成显著影响，包括导致心境恶劣及焦虑，升高攻击行为及激越风险，甚至诱发自杀观念及行为。部分患者的静坐不能可持续6个月以上。

► 务必观察患者在多个体位（如站立、坐位、平卧）下的表现，而不应只看一个体位。

► 可使用Barnes静坐不能评定量表（Barnes Akathisia Rating Scale）对严重度进行量化，而非仅凭主观感觉。

► 除外在的运动表现外，患者内在的精神运动性不安也具有重要的诊断意义，因此建议鼓励患者暴露内心体验。此举同时有助于鉴别诊断，如精神病性障碍、停药综合征、舞蹈症等，以避免不恰当的、可能加重现有静坐不能症状的治疗，造成医源性损害。

静坐不能的预防可能比治疗更重要。年龄与性别对急性静坐不能的风险无显著影响，后者主要取决于药物种类。高效价第一代抗精神病药诱发静坐不能的风险很高，故应首选第二代药物。

图1 低剂量起始、缓慢加量有助于降低锥体外系反应及高催乳素血症的发生风险（编译自Stahl, 2013）

另外，抗精神病药原则上应采取低剂量起始、缓慢加量的方案，尤其是针对此前未用药的患者。虽然属于老生常谈，但这一做法对于预防药物所致静坐不能及改善治疗依从性的确具有重要的意义。

一旦发生静坐不能，可考虑降低抗精神病药剂量，或换用相关副作用较轻的第二代抗精神病药，如氯氮平和喹硫平，但上述操作可能带来精神症状的波动，因此需要谨慎。

就联用其他药物而言：

β受体阻滞剂

β受体阻滞剂是目前针对静坐不能证据最充分、疗效最确切的一线治疗手段。然而，并非所有此类药物均具有较强的抗静坐不能效应，有两个因素至关重要：1. 亲脂性强；2. 可阻断β2受体。

► 普萘洛尔 是一种非选择性亲脂性β受体阻滞剂。包括发表于《柳叶刀》在内的众多证据显示，该药可快速改善静坐不能。随机双盲对照研究中，该药可同时改善静坐不能的主客观评分，而安慰剂对上述两个指标均无显著影响。其他研究中，普萘洛尔的疗效优于抗胆碱能药物苯托品及苯二氮䓬类药物劳拉西泮。然而必须注意，该药禁用于哮喘、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞等疾病的患者。

► 美托洛尔 是一种β2受体选择性亲脂性β受体阻滞剂。证据显示，其针对静坐不能的疗效不及普萘洛尔，且起效需要的剂量较大，还可显著影响心率及血压。研究者指出，美托洛尔只有在高剂量时才具有较强的β2受体阻断效应；另一种可能是，β1和β2受体阻断同时为改善静坐不能所必需。

► 阿替洛尔 是一种β1受体选择性亲水性β受体阻滞剂。来自两个不同研究团队的证据显示，该药针对静坐不能的疗效明显不及普萘洛尔，提示亲水性β受体阻滞剂在此治疗领域的局限性。

总而言之，普萘洛尔及其他高亲脂性β受体阻滞剂可考虑用于治疗抗精神病药所致静坐不能。对于缓解急性静坐不能，亲脂性可能尤为重要。

国外研究者建议，作为长期医嘱，普萘洛尔宜以10mg tid低剂量起始，日高量90-120mg/d；也有研究者建议采用20-40mg bid。若治疗失败，可尝试联用苯二氮䓬类药物，如劳拉西泮1.5-3mg/d，或氯硝西泮0.5mg/d。

苯二氮䓬类药物

临床之所以使用苯二氮䓬治疗静坐不能，出发点主要有三：1. 焦虑可影响静坐不能的表现；2. 静坐不能的主观成分类似于焦虑；3. 静坐不能的突出运动表现类似于不宁腿综合征，而后者对苯二氮䓬治疗可产生反应。

苯二氮䓬主要通过其GABA能效应改善静坐不能。总体而言，大部分研究显示此类药物有效，且疗程较短（如3-7天）。其中，相比于地西泮，氯硝西泮的半衰期较长，可能有一定优势，研究中所使用的剂量为0.5mg/d。劳拉西泮2mg/d可改善主观静坐不能，但对客观评分无显著影响，表现不及普萘洛尔。

抗胆碱能药物

此类药物常用于治疗EPS，但针对静坐不能的疗效仍存在诸多不确定性：

► 若干相关研究存在方法学问题，如未设置安慰剂组；

► 有研究显示，相比于替沃噻吨所致静坐不能，抗胆碱能药物治疗氟哌啶醇所致静坐不能的疗效较差；

► 与普萘洛尔不同，苯托品未能改善静坐不能的客观评分；

► 抗胆碱能药物可能仅对伴有帕金森症状的静坐不能有效；

► 相比于剂量，抗胆碱能药物的血药浓度与疗效的相关性可能更强，而血药浓度的信息往往难以获得。

一项Cochrane系统评价显示，尚无足够证据支持使用抗胆碱能药物治疗静坐不能。

另外，抗胆碱能药物可损害认知；作为常用的抗胆碱能药物，苯海索的滥用及停药症状也得到了越来越多的关注。目前，抗胆碱能药物在抗精神病药所致静坐不能中的治疗地位并不明确，故不作为一线治疗。

其他治疗

► 低剂量米氮平：随机对照研究显示，米氮平15mg/d针对静坐不能的疗效与普萘洛尔80mg/d相当。然而，高剂量米氮平也可升高静坐不能的风险。

► 部分5-HT能药物：曲唑酮100mg/d、米安色林15mg/d、利坦色林5-20mg/d、赛庚啶8-16mg/d、佐米曲坦7.5mg/d等均有证据支持。

► 心境稳定剂：一项病例报告中，3名精神分裂症患者的静坐不能对β受体阻滞剂、抗胆碱药、抗组胺药及苯二氮䓬均无应答，经卡马西平治疗后改善。

► α受体激动剂：如可乐定0.2-0.8mg/d。

► D2受体激动剂：鉴于静坐不能与不宁腿综合征存在相似的病理生理学特点，D2受体激动剂治疗可能有用，如普拉克索。然而，此类药物可能加重精神病性症状。

基于现有证据，普萘洛尔及其他脂溶性β受体阻滞剂治疗抗精神病药所致静坐不能的证据最为充分，应视为一线治疗；随后可考虑使用苯二氮䓬类药物，如氯硝西泮、地西泮及劳拉西泮等，尤其是患者存在显著主观痛苦时。其他一些药物也可一试，但无证据证明其优于上述两类药物。抗胆碱能药物针对静坐不能的治疗地位尚不明确。

参考资料：

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6. 赵靖平,施慎逊. 《中国精神分裂症防治指南》（第二版）. 中华医学电子音像出版社. 2015

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