警惕托珠单抗导致的肝损伤和肝炎病毒再激活|临床实战

导读

托珠单抗是一种重组人源化白细胞介素6（IL-6）受体单克隆抗体，由于IL-6在类风湿关节炎等风湿疾病的发病机制中起重要作用，该药的上市主要用于治疗类风湿性关节炎和全身型幼年特发性关节炎。

新冠肺炎疫情暴发以来，各国学者在对重型新冠肺炎发病机制的研究中发现，重症患者存在IL-6细胞因子水平升高，认为“细胞因子风暴”很可能是新冠肺炎患者向重症和危重症发展的关键。IL-6作为关键的细胞因子，是新冠病毒感染诱发细胞因子风暴的重要通路。托珠单抗的作用靶点正是阻断IL-6的信号通路，从而抑制人体免疫系统，避免免疫细胞攻击人体器官，造成损伤，能有效阻断细胞因子风暴。因此，托珠单抗被推荐用于重型新冠肺炎患者的免疫治疗。

最近，Muhović等^[1]报道托珠单抗导致新冠肺炎患者肝损伤和Busani等^[2]报道的托珠单抗治疗新冠肺炎导致单纯疱疹病毒再激活的病例报告引起了我的注意。

Muhović等^[1]报道1例既往健康的52岁男性患者，因重症新冠肺炎进入重症监护病房（ICU）治疗，进入ICU前曾使用氯喹联合洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗12天，并用药物还包括头孢曲松、阿奇霉素和甲泼尼龙。进入ICU时丙氨酸氨基转移酶（ALT）83 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）正常，肝炎病毒学检测均为阴性。

入院后继续头孢曲松、阿奇霉素和甲泼尼龙治疗，由于患者病情加重，在ICU入住第6天给予托珠单抗400 mg/次共2剂（间隔12小时）。

托珠单抗治疗第2天，患者的ALT 1541 U/L，AST 1076 U/L，考虑肝损伤与托珠单抗有关，立即停药。几天后，肝功能恢复。

Busani等^[2]报道2例男性新冠肺炎患者，年龄分别为66岁和49岁，因病情加重使用托珠单抗治疗，随后发展为急性肝衰竭死亡，经实验室检查证实为单纯疱疹病毒再激活所致。

托珠单抗不仅可直接导致肝损伤，而且还可能因诱发嗜肝病毒再激活导致肝损伤。Biehl等^[3]对美国食品药品管理局（FDA）不良反应数据库中12例托珠单抗相关肝损伤患者的分析发现，12例患者中6例为肝衰竭，其中3例死亡，2例接受肝移植；12例患者中有8例与嗜肝病毒再激活有关，分别为乙型肝炎病毒（HBV）再激活3例，丙型肝炎病毒（HCV）、巨细胞病毒、EB病毒、戊型肝炎病毒（HEV）和HEV诱导的巨噬细胞激活综合征各1例。

最近，Kuo等^[4]报道了一项有关托珠单抗治疗类风湿性关节炎期间HBV再活动风险的研究结果：97例患者中7例乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，90例HBsAg阴性；7例HBsAg阳性的患者4例接受了抗病毒药物预防性治疗，均未发生HBV再激活，而3例未接受抗病毒药物预防性治疗的患者均发生了HBV再激活；90例HBsAg阴性的患者中64例乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性，其中1例（1.6%）发生HBV再激活，26例HBcAb阴性患者中无HBV再激活发生。提示HBsAg阳性患者使用托珠单抗治疗期间HBV再激活的风险较大，需要预先使用抗病毒药预防性治疗。

但是，最近Rodríguez-Tajes等^[5]的一项托珠单抗治疗新冠肺炎期间HBV再激活的研究结果却显示，新冠肺炎患者接受免疫抑制剂（72%使用了托珠单抗）治疗后乙型肝炎再激活的风险较低。但Rodríguez-Tajes等^[5]报道的所有患者均为HBsAg阴性/HBcAb阳性的患者，未对HBsAg阳性患者进行观察。

我国是HBV感染人数最多的国家，最近新冠肺炎疫情反弹，我回顾了近2年有关托珠单抗肝损伤的文献撰写此文，希望大家在新冠肺炎的治疗中关注托珠单抗导致的肝损伤和肝炎病毒再激活风险，在治疗新冠肺炎的同时关注患者的用药安全。

参考文献：

[1]Muhović D, Bojović J, Bulatović A, et al. First case of drug-induced liver injury associated with the use of tocilizumab in a patient with COVID-19[J]. Liver Int. 2020. 40(8): 1901-1905.

[2]Busani S, Bedini A, Biagioni E, et al. Two fatal cases of acute liver failure due to HSV-1 infection in COVID-19 patients following immunomodulatory therapies[J]. Clin Infect Dis. 2020 .

[3]Biehl A, Harinstein L, Brinker A, et al. A case series analysis of serious exacerbations of viral hepatitis and non-viral hepatic injuries in tocilizumab-treated patients[J]. Liver Int. 2020 .

[4]Kuo MH, Tseng CW, Lu MC, et al. Risk of Hepatitis B Virus Reactivation in Rheumatoid Arthritis Patients Undergoing Tocilizumab-Containing Treatment[J]. Dig Dis Sci. 2021 : 1-9.

[5]Rodríguez-Tajes S, Miralpeix A, Costa J, et al. Low risk of hepatitis B reactivation in patients with severe COVID-19 who receive immunosuppressive therapy[J]. J Viral Hepat. 2021. 28(1): 89-94.