戊型肝炎病毒可导致中枢神经系统感染|病例分享

导读

2021年1月5日，荷兰学者den Drijver等^[1]发表的一篇戊型肝炎病毒（HEV）导致中枢神经系统感染的病例报告引起了我的兴趣。

den Drijver等^[1]报告1例46岁男性病患因感觉疲劳，四肢经常出现疼痛性肌肉痉挛，手足刺痛感就诊。患者在儿童时期曾有注意缺陷/多动障碍和颈部鸟分枝杆菌淋巴结炎病史，双踝外侧韧带外伤后修复史。

神经系统检查显示手臂和腿部感觉过敏，未见肌肉痉挛，发现患者有运动功能障碍，但没有肢体瘫痪和无力的表现。颅部和脊髓磁共振影像学检查未见明显异常，肌电图未见多发性神经病改变。脑脊液检查示：白细胞5个/mm³，未见红细胞，蛋白质0.36 g/L，葡萄糖3.4 mmol/L，均在正常范围。外周血生化检查除γ-GT 139 U/L和ALT 58 U/L外，其余均正常。

血清和脑脊液微生物学检查发现HEV IgM和IgG抗体均阳性，血、脑脊液和大便中HEV RNA均阳性，其他肝炎血清学和HIV均为阴性。患者无使用免疫抑制药物史，免疫学检查未发现任何免疫缺陷，CD4细胞800/mm³和免疫球蛋白IgA、IgM、IgG均正常，自身免疫性疾病检查无阳性发现，患者也没有反复感染史。

考虑到人体免疫系统有可能自行清除HEV感染，在发现血、脑脊液和大便中HEV RNA阳性后至第205天未给予抗病毒治疗。由于血、脑脊液和大便中HEV RNA持续阳性，自第205天开始给予利巴韦林500 mg、2次/天治疗。

治疗后，血清（第236天）和粪便（第282天）中检测不到HEV RNA，GGT和ALT水平正常化。然而，在利巴韦林治疗1年多以后，患者的脑脊液中仍能检测到HEV RNA（PCR值在29.3-32.5之间），病毒载量没有持续下降；脑脊液/血清抗HEV-IgG指数增加到30（图1）。作者认为这是鞘内HEV-IgG抗体生成的证据。

图1  患者的血清、脑脊液和大便HEV循环阈值和脑脊液/血清抗HEV-IgG指数

第567天，由于脑脊液HEV RNA持续阳性，加用聚乙二醇干扰素α2a 90 μg、1次/周治疗。但是，患者主观感觉仅稍有改善，病毒学指标无改善。利巴韦林和聚乙二醇干扰素α2a联合治疗14个月后，脑脊液HEV RNA仍阳性。

第991天，停用利巴韦林和聚乙二醇干扰素α2a。停止治疗后，在第1084天，大便HEV RNA阳性；第1089天脑脊液HEV RNA阳性，但在血清或粪便中未检测到HEV RNA。对患者血清和脑脊液中HEV的病毒基因序列分析结果显示为HEV 3c型，同时发现病毒在脑脊液中复制的证据。作者认为，该例患者利巴韦林治疗无效可能与药物不易透过血脑屏障有关。

其实，HEV导致的神经系统损伤早有报道。最早的病例报告见于2000年，为一例患吉兰-巴雷综合征的印度患者^[2]。HEV相关的神经系统并发症以周围神经损伤最为常见，中枢神经系统HEV感染也有报道^[3-5]。

2011年，Kamar等^[6]就从法国和英国2家医院收治的126例HEV基因3型感染的患者中观察到7例（5.5%）患者出现神经系统并发症，包括炎性多神经根病3例，格林-巴利综合征、双侧臂神经炎、脑炎和共济失调/近端肌病各1例；其中4例患者从脑脊液中检出HEV RNA。

HEV导致的神经系统损伤机制尚不明确，可能与免疫介导损伤有关，也可能是病毒的直接作用，但以往的报道中，神经系统损多发生于基因3型HEV感染者中。我国流行的戊型肝炎以基因4型多见。

参考文献：

[1]den Drijver E, Brouwer AE, Synhaeve NE, et al. Evidence for Independent Hepatitis E Virus Replication in the Brain[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021. 8(2).

[2]Sood A, Midha V, Sood N. Guillain-Barré syndrome with acute hepatitis E[J]. Am J Gastroenterol. 2000. 95(12): 3667-8.

[3]Salim OJ, Davidson A, Li K, et al. Brainstem encephalitis and acute polyneuropathy associated with hepatitis E infection[J]. BMJ Case Rep. 2017.

[4]Rahmig J, Grey A, Berning M, et al. Disseminated inflammation of the central nervous system associated with acute hepatitis E: a case report[J]. BMC Neurol. 2020. 20(1): 391.

[5]Rodríguez-Castro E, Trastoy R, Rodríguez-Osorio X, et al. Meningitis due to autochthonous acute infection with hepatitis E virus in a chef: a case report[J]. J Antimicrob Chemother. 2018. 73(6): 1726-1728.

[6]Kamar N, Bendall RP, Peron JM, et al. Hepatitis E virus and neurologic disorders[J]. Emerg Infect Dis. 2011. 17(2): 173-9.