[世界临床药物]优化参照药物选择机制，提高药物经济策利用度

2017年以来，我国医疗保障部门完成了4次医保目录的调整工作。由于调整药品上市证据质量较低，药物经济学评估结论在我国医保准入决策中的可参考性较弱。随着愈来愈多的全球同步上市新药将在我国上市，如何提高药物经济学在医保准入决策中的利用度成为社会关注的重要问题。本文根据药物经济学评价中参照药物的选择机制，从选择标准、选择方式和成本测量3个方面进行分析，提出优化建议，以推进医保目录动态调整机制科学化。

关键词：参照药物；选择机制；药物经济学；决策利用度

2017年至2020年，我国医疗保障部门完成了4次医保目录调整工作，药物经济学评价在医保目录调整决策中的作用愈发重要。在谈判评审中，专家主要考虑两个维度进行谈判基准价格的测算：一是通过已有市场价格信息（国际最低价格、国内各省最低价格、目录内药品比价及慈善买赠折算后价格等）来发现市场真实价格；另一个维度则是通过审核企业提交的药物经济学评价报告，评估药品的临床价值，在此基础上进行价格测算。

但是，与发达国家将药物经济学评估作为价格谈判的主要测量工具不同，现阶段我国目录调整实践采取综合决策的方法，药物经济学评估结论对决策的影响力并不占主导地位，市场价格信息往往具有更高的决策参考价值。笔者分析认为，主要有以下两点原因。

一是近几年医保目录调整涉及的药品多为上市较早的药品。药物经济学评价多用于首次上市创新药的价格制定。由于我国医保药品目录动态调整机制建立时间较晚，近四年来的目录调整工作中，大多数药品上市时间较早且已在域外国家或地区上市，以2017年至2020年通过谈判准入的西药为例，75.9%的西药在我国上市时已在域外多个国家或地区上市。市场通过多次交易行为已形成较为真实的价格，此时药物经济学评价的参考价值不高。

二是我国药物经济学起步较晚、评价证据质量存在提升空间。在药物经济学评审过程中，测算专家依据企业提交的待评审药物与参照药物的成本数据、效用数据进行测算，其中参照药物、分析模型及数据质量都会影响证据质量。在实践过程中，不少企业提交的药物经济学评价结论与参照药物相比属于“绝对优势方案”，即成本减少、效用增加；或属于“相对优势方案”，即增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）较小，尚未超过阈值，无法成为形成基准价格的主要因素。

然而，随着我国创新投入不断增加以及审评审批制度改革，愈来愈多的“全球新”药品将在我国率先上市，..准入与医保准入的间隔周期也越来越短，如2020年谈判准入的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer）治疗“全球新”药物甲磺酸阿美替尼片（almonertinib mesilate tablets），其上市时间（2020年3月17日）与医保准入的间隔周期仅为5个月。因此，市场价格信息维度对谈判测算的可参考性将愈来愈小，如何提高药物经济学在医保决策中的利用度将成为各界需要关注的重要问题。

解决上述问题是一项系统工程，需要对药物经济学评价的参照药物、数据质量及分析模型方法等进行系统性规范与优化。鉴于药物经济学评价的本质是在与参照药物比较过程中，发现待评审药物的性价比，因此本文将重点探讨如何优化参照药物的选择机制，从而提高药物经济学评价报告的决策利用度。

参照药物选择机制的优化包括了选择标准、选择模式和成本测量三个问题，即：如何选择参照药物？什么时候选择参照药物？测算参照药物治疗成本时，如何选择价格参考？

2.1   选择标准：“3＋2”模式

明确参照药物的选择标准将提高参照药物可预测性，从源头上减少企业与医疗保障部门对参照药物的选择分歧。目前我国尚未发布“参照药物”的官方遴选标准。在实践中，医疗保障部门主要依据“临床意见”，我国药物经济学指南中对于“对照”的选择也仅建议“原则上选择同一治疗分类中的标准治疗或最常用的药物作为对照”[1]。

全球范围内，目前尚无参照药物选择的统一标准。笔者通过整理英、德、法、美、澳等12个发达国家的官方指南和实践案例，结合我国目录调整实践情况，提出了我国参照药物选择标准的“3＋2”模式[2]，详见表1。

“3＋2”，即3项主要标准：同适应证且疗效明确、通过官方审评纳入医保目录和临床“金标准”；2项附加标准：药物的相似性原则和经济性优势。

以尚处于审评状态的抗肿瘤药奥瑞巴替尼（oribatinib）为例[3]，作为酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），其申请的适应证为“任何酪氨酸激酶抑制剂耐药后并伴有T315I突变的慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia）慢性期或加速期的成年患者”。基于“3＋2”模式，目前我国医保目录内同适应证的药物主要包括伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib）及尼洛替尼（nilotinib）等。根据《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2020年版)》[4]的推荐，在TKI一线治疗耐药或不耐受时，建议使用达沙替尼和尼洛替尼治疗。两者同为口服常释剂型，但由于尼洛替尼为谈判准入品种，费用相对达沙替尼更高，因此达沙替尼为奥瑞巴替尼最合适的参照药物。

2.2  选择模式：“早期介入”＋“多轮沟通”

选择模式是指医疗保障部门在什么阶段启动参照药物选择程序，以及企业如何参与参照药物的选择。虽然国际上参照药物选择模式各有不同，但“早期介入”和“多轮沟通”是其共性特征。

以英国为例[5]，国家卫生与临床技术优化研究所（National Institute for Clinical Excellence，NICE）在确定选题的第6周完成推荐参照药物的范围界定，并在必要时召集利益相关者（企业等）进行研讨，以确保范围的有效性。

在NICE发布范围后，企业需要在60个工作日内完成药物经济学证据提交，期间企业有机会与NICE和证据评估小组（evidence review group，ERG）就关键问题进行讨论。可见，在参照药物范围确定与证据提交之间，企业拥有较为充分的准备周期，且具有充分沟通的机会。

现阶段，我国确定参照药物与提交药物经济学评价报告的间隔周期较短。以《2020年国家医保药品目录调整工作方案》[6]为例，目录调整工作分为准备、申报、专家评审、谈判、公布结果5个阶段，对于拟谈判药品参照药物的确定，属于专家评审阶段。11月9日国家医疗保障局公布专家评审结果，11月29日即为企业按要求提交谈判材料的截止时间，两者仅相差20天。与此同时，我国也尚未建立参照药物多轮沟通机制，仅在谈判测算过程中为企业提供申诉机会。

这可能导致企业提交的药物经济学评价报告中所选择的参照药物与医疗保障部门的选择不一致，或因间隔周期短而导致企业只能选择以文献总结、回顾式分析为主的评价模式，缺乏前瞻性的研究设计，从而影响药物经济学评价的质量和可依赖性。

因此，在明确参照药物选择标准的基础上，建立早期介入和多轮沟通的选择模式将保证企业拥有较充分的药物经济学评价周期，从而增强药物经济学评价证据的科学性。考虑到今后目录调整将主要以上市时间较短的“少量”新药为主，建议国家医疗保障部门从以下两点完善参照药物的选择模式。

一是早期介入，建立参照药物选择前置程序。结合医保药品目录调整的工作流程，建议实施参照药物选择前置程序。即有申报意向的企业，可在申报窗口期前1年或半年内，提出选择参照药物申请，并启动参照药物的选择程序。若正式开始目录调整程序后，该产品被遴选纳入建议谈判清单，则前置程序所选择参照药物就成为法定参照药物，从而为企业提供充分药物经济学评价准备时间，出具高质量评价报告。

二是多轮沟通，在科学、客观的标准下进行多方协商。一方面在企业申报谈判时，医疗保障部门应当建立与企业多轮沟通机制，增加企业在参照药物选择中的“参与度”，确保参照药物的选择在医疗保障部门、评审专家及企业三方间达成“共识”；另一方面建议我国医疗保障部门探索与药品审评审批部门建立联动机制，创新药研发企业可以在Ⅲ期临床试验阶段提出申请，举行药品审评审批部门与医疗保障部门“联席会议”，共同确定两部门认可的Ⅲ期试验参照药物，为药物经济学评价积累更有质量的证据。2.3  成本测量：根据一致性评价进程选择参考价格

参照药物成本测量规则是影响药物经济学评价利用度的关键因素。作为临床治疗的金标准，参照药物往往在市场上存在的时间较久，可能已有多家仿制产品上市。因此在参照药物成本测量过程中，参照药物原研与仿制共存，价格可能存在明显差异，从而导致成本测量的不确定性。

以某参照药物的市场价格为例，假设市场中存在1家原研药、1家通过一致性评价的仿制药和3家未过评的仿制药，其价格如图2 所示，原研药与不同仿制药的价格差异明显，这也意味着参照药物的治疗成本可能存在较大差异。

在对域外及我国药物经济学评价指南的分析中，笔者发现指南大多仅提及成本数据的来源，并未对于参照药物的价格选择作出明确规定。这可能导致企业更倾向于选择价高的原研产品价格，以体现待准入药品的经济优势；相反，作为评审方的医保测算专家则可能倾向于使用价低的仿制药价格。

由此为明晰对谈判支付标准的合理预期、规范测算标准，应当根据仿制药一致性评价进程，综合考虑品种结构以及是否纳入国家集中采购等因素，建立明确的参照药物价格成本测量规则，体现医保准入有效平衡临床疗效价值与医保基金支出控制的基本原则。具体而言，包括以下三个方面：①仅有原研药的，应当选择原研药的最低中标价，如果参照药物在国内仅有原研产品的市场价格信息，考虑到市场独占对价格形成的影响以及产品质量的同一性，应选择原研药在全国范围内的最低中标价格作为参照药物成本的测量依据；②原研与仿制药并存的，根据仿制药是否通过一致性评价来选择，如果市场既有原研药、又有仿制药，则需要考虑仿制药通过一致性评价的情况来选择，如果仿制药通过一致性评价，建议不考虑原研药价格，按过评仿制药的平均市场价格或中位市场价格纳入成本测量，如果仿制药未通过一致性评价，建议使用原研药与仿制药价格的平均或中位价格纳入成本测量；③考虑国家集中采购对价格的影响。参照药物成本测量的本质是考虑仿制药一致性评价的进程，因此在上述两点规则的基础上，还需要关注参照药物纳入国家集中采购的政策动向，考虑国家集中采购价格对成本测量带来的重大影响。

优化参照药物的选择机制，通过官方指南确立参照药物“3＋2”选择标准，设立前置程序，通过“早期介入”和“多轮沟通”提前确定参照药物，并根据仿制药一致性评价进程选择参照药物的价格参考，将有效提高我国药物经济学的决策利用度，进而在“价值医疗”的理念下，实现目录准入决策“客观因素最大化，主观因素标准化”发展思路，提升医保决策的可预测性。

作者简介

主要作者：李伟，讲师、博士研究生，研究方向：医药市场准入与医疗保障政策。

通信作者：丁锦希，教授、博士生导师，研究方向：医药政策法规、医药市场准入与药物经济学。

基金项目：中国药科大学“双一流”学科创新团队建设项目(CPU2018GY4)，江苏省教育厅2019年度高校哲学社会科学研究一般项目(2019SJA0063）