“全景图”揭示!新冠肺炎重症患者多器官蛋白质有病理改变

华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫、夏家红、聂秀团队与西湖大学郭天南课题组于2021年1月9日在《细胞》杂志在线发表了最新研究论文，报道了终末期新冠肺炎重症患者体内多器官组织样本中蛋白质分子及病理变化“全景图”。

研究团队系统报道了新冠肺炎去世患者肺脏、脾脏、肝脏、心脏、肾脏、甲状腺和睾丸等七种器官的组织病理学改变。研究者通过基于高压循环技术（PCT）及TMT标记结合鸟枪法蛋白质组技术，对新冠肺炎患者以及非新冠肺炎患者相应组织样本进行质谱数据采样和蛋白质组学分析。研究共鉴定出11394个人源蛋白质分子，发现5336个差异蛋白及多个信号通路异常，提示患者体内高度的炎症反应和修复状态并存，不同器官所激活的信号通路多样。

通过重点研究六类蛋白质，包括病毒受体和蛋白酶、转录因子、细胞因子（及其受体）、凝血系统相关蛋白、血管生成相关蛋白和纤维化相关标记物，团队推测新冠病毒SARS-CoV-2在受体和蛋白酶介导下进入机体细胞，劫持宿主翻译机制，通过转录因子诱导宿主炎症反应，导致机体的高炎症状态，进而引起血液高凝状态、微血栓形成、纤维化和血管生成等病理过程。新冠肺炎重症患者机体各器官纤维化机制被激发，提示临床救治中需要对“多器官纤维化”这一可能出现的情况提前干预。

在武汉协和医院研究团队此前报道的新冠肺炎去世患者睾丸组织存在生精小管损伤、Leydig细胞（睾丸内一种特殊间质细胞）减少和轻度淋巴细胞浸润等病理改变的基础上，研究团队进一步进行了蛋白组学研究。研究发现，睾丸组织存在10个显著下调的蛋白质，与胆固醇合成抑制、精子活性降低和Leydig细胞特异标记物减少紧密相关，提示新冠肺炎重症男性患者的生殖细胞功能值得进一步跟踪研究。

研究对与病毒入侵相关的6种受体/蛋白酶ACE2、CLEC4M、CD209、NPC1、CEACAM1、CTSL的蛋白表达水平进行分析，发现ACE2蛋白在新冠肺炎患者的肺脏等器官中并无显著升高，在心脏、肾脏组织反而表达减少，推测ACE2抑制剂并非治疗重症新冠肺炎的有效策略。而组织蛋白酶L（CTSL）在新冠肺炎患者肺组织显著高表达，提示CTSL很可能是阻断病毒入侵的潜在治疗靶点。

此项研究在全球范围内首次系统报道了终末期新冠肺炎重症患者多器官蛋白质分子病理变化，系统阐明了新冠病毒感染引起的缺氧和免疫改变情况下，多器官之间的交互作用，揭示了新冠病毒引起多器官损伤的病理学机制。研究为临床医生和科研人员深入理解新冠肺炎危重症患者多器官损伤的分子机理提供了宝贵的资源，为科学制定新冠肺炎诊疗方案提供了更多分子病理依据。该研究提出了多个潜在的药物靶点，为开发新的药物及治疗方法提供了线索。