2021 ASCO GI|结直肠癌领域重磅研究盘点


2021

ASCO GI

美国当地时间1月15～18日，胃肠道肿瘤领域世界顶级学术盛会——美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）将以线上会议的形式召开。本次会议将探讨和交流食管癌、胃癌、肝胆癌、结直肠癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤等领域的最新研究成果。本文汇编了结直肠癌领域的相关重磅研究，一起看下吧！


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口头报告专场


KEYNOTE-177研究最终PFS结果出炉



背景和方法：KEYNOTE-177是一项III期随机开放标签临床研究，旨在评估一线帕博利珠单抗或化疗±贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗（微卫星高度不稳定/错配修复缺陷）MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）的疗效。本次会议公布了最终PFS和PFS2结果。

研究纳入ECOG评分0-1分、MSI-H/dMMR mCRC患者，并按1:1比例随机分配接受帕博利珠单抗（200mg，Q3W，至多2年）或研究者选择的mFOLFOX6或FOLFIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，或患者/研究者退出研究。化疗组患者疾病进展后可交叉至帕博利珠单抗组。主要终点为无进展生存期（PFS）（RECIST1.1，中心评估）和总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）（RECIST1.1，中心评估）和安全性。探索性终点包括缓解持续时间（DoR）、PFS2（从随机至二线治疗进展或任何原因导致死亡的时间）、健康相关生活质量（HRQoL）。数据分析截止时间为2020年2月19日。

主要结果：数据截止时，研究共纳入307例患者，帕博利珠单抗组和化疗组分别有153例和154例。中位随访32.4个月时，帕博利珠单抗组的PFS显著优于化疗组，分别为16.5个月 和8.2个月（HR=0.60）( P=0.0002）。帕博利珠单抗组和化疗组的1年和2年PFS率分别为55.3%和48.3%、37.3%和18.6%，两组的ORR分别为43.8%和33.1%，中位DoR分别为未达到和10.6个月。帕博利珠单抗组的PFS2更长（未达到 vs 23.5个月）（HR=0.63）。

帕博利珠单抗组和化疗组中，≥3级治疗相关不良事件发生率分别为22%和66%。帕博利珠单抗组无5级治疗相关不良事件发生，化疗组1例患者出现5级不良事件（肠穿孔）。此外，帕博利珠单抗组的HRQoL评分优于化疗组。

结论：与化疗组相比，帕博利珠单抗组可显著改善MSI-H/dMMR mCRC患者的PFS，且治疗相关不良事件发生率更低，此外，帕博利珠单抗组也可显著改善MSI-H/dMMR mCRC患者的PFS2。

CtDNA分析可更早发现结直肠癌术后高危复发人群



背景和方法：目前结直肠癌（CRC）治疗的主要挑战是及早发现复发，以及确定术后和辅助治疗后的复发高危患者。术后循环肿瘤DNA（ctDNA）分析是一种检测微小残留病灶（MRD）和高复发风险的很有前途的方法。这项前瞻性、多中心研究旨在评估术后ctDNA分析是否能鉴别出高复发风险患者、评估辅助治疗疗效，并评估其是否比影像学能更早地发现复发。

本队列纳入265例I-III期CRC患者，是迄今为止评估ctDNA检测有效性的最大研究队列。所有患者均行手术切除术，其中62.6%（166/265）患者接受了辅助化疗（ACT）。在不同时间点采集患者的血浆样本（n=1503），中位随访28.4个月时，对肿瘤样本和配对的胚系DNA进行全外显子测序，并分析体细胞单核苷酸变异（SNV）。

主要结果：对218例患者辅助治疗前的ctDNA进行分析，其中9.17%（20/218）患者为MRD阳性，最终75%（15/20）患者复发，剩余25%（5/20）MRD阳性患者接受了辅助治疗且未复发。相比之下，仅13.6%（27/198）MRD阴性患者复发（HR=11；95%CI:5.7-20；P＜0.001）。纵向数据分析显示，ctDNA阳性与术后治疗（n=202）明显相关（HR=36；95% CI，16-81；P<0.001）。

研究者分析了155例患者术后的CEA和ctDNA。结果显示，与CEA（HR=1.2；95%CI，0.46-3.1；P=0.73）相比，ctDNA阳性状态与无复发生存期（RFS）显著相关（HR=7.1；95%CI，3.4-15；P＜0.001）。血液ctDNA对比影像学检测MRD提前了8个月。

结论：与CEA相比，术后ctDNA阳性与RFS显著降低相关。研究还表明，有效的治疗可治愈部分MRD阳性患者。纵向数据分析显示，ctDNA分析可预测复发风险，是预测治疗应答更可靠的生物标志物。

NRG-GI002研究：全程新辅助治疗用于局部晚期直肠癌


背景和方法：这是一项II期临床研究，旨在评估全程新辅助治疗（TNT）用于局部晚期直肠癌的疗效和安全性。研究纳入II/III期局部晚期直肠癌（LARC）患者（具有以下一种或多种特征：远端位置[cT3-4 距肛门边缘≤5cm，任意N]；瘤体大小[任何cT4或直肠系膜筋膜3mm内的肿瘤]；转移风险高[cN2]；或者不适合接受保留括约肌手术）。入组患者随机分配接受新辅助FOLFOX（4个月）序贯放化疗（卡培他滨同步50.4Gy±帕博利珠单抗[200mg IV QW]×6周期），最后一剂放疗后的8-12周进行手术。主要终点为新辅助直肠癌（NAR）评分的改善。次要终点包括OS、DFS、毒性、病理完全缓解（pCR）、治疗完成度、手术切缘阴性等。

主要结果：2018年8月至2019年5月期间，185例患者被随机分配到对照组（n=95）或帕博利珠单抗组（n=90）。基线特征均衡可比。其中，137例患者可进行NAR评估（对照组、帕博利珠单抗分别为68例、69例）。对照组和帕博利珠单抗组的中位NAR评分分别为14.08和11.53（P=0.26），两组的pCR分别为29.4%和31.9%（P=0.75），临床完全缓解（cCR）分别为13.6% 和13.9%（P=0.95）。

结论：帕博利珠单抗+放化疗新辅助治疗安全性良好，无预期之外毒性发生，但未能改善患者NAR评分。次要终点（包括PFS和OS）尚未达到。

Dostarlimab用于dMMR实体瘤患者，ORR达38.7％！



背景和方法：Dostarlimab 是一种人源化PD-1单克隆单抗，可与PD-1受体结合，从而阻滞PD-1与PD-L1/PD-L2结合引起的肿瘤免疫抑制。I期GARNET研究旨在评估Dostarlimab 在晚期实体瘤中的疗效和安全性。本次会议公布队列F的研究结果。

队列F纳入dMMR或POLE突变非子宫内膜实体瘤患者。入组患者多数为原发消化道肿瘤，且经盲态独立中心（BICR）评估确认为系统治疗后进展的dMMR（经局部免疫组化检测）晚期实体瘤。入组患者接受 dostarlimab（500 mg，Q3W，4个周期）或dostarlimab（1000 mg Q6W，直至停药）治疗。主要终点为BICR评估的ORR和DoR。

主要结果：144例患者纳入安全性分析，其中106例dMMR患者可进行疗效分析。在106例患者中，99例（93.4％）患者为胃肠道肿瘤。dMMR患者中确认的ORR为38.7％，完全缓解率为7.5％。各瘤种的ORR相当（表）。


数据截止时，中位随访时间为12.4个月，中位DoR未达到。预计12个月和18个月时仍分别有91.0％和80.9％持续缓解。

68.8％患者发生治疗相关不良事件。最常见不良事件为脂肪酶增加2例（1.4％）。6例（5.5％）患者发生了治疗相关的严重不良事件，2例（1.8%）患者因不良事件停止接受dostarlimab治疗。

结论：Dostarlimab 在dMMR实体瘤（多数为消化道肿瘤）中显示出持久的抗肿瘤活性，安全性与GARNET研究其他队列结果一致。

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摘要速递专场



癌结节数据纳入淋巴结转移计数：分期更精准


背景和方法：在结肠癌中，癌结节（TD）与预后较差相关，但TD仅在无淋巴结转移的情况下才被纳入TNM分期系统（即III期pN1c）。本研究回顾性分析了III期CALGB/SWOG 80702研究中TD的预后价值以及TD纳入淋巴结转移计数对III期结肠癌患者的影响。

研究回顾性分析了所有患者的病理报告，以了解患者的TD状态、计数、原发肿瘤部位、淋巴血管和神经束浸润情况。排除无病理报告或无TD具体信息的病例。通过校正治疗组、T分期、N分期、淋巴血管浸润、神经束浸润和淋巴结比例进行多变量Cox模型分析以评估预后相关性。

主要结果：研究共纳入2028例患者，其中TD阳性患者524例（26%），TD阴性III期患者1504例（74%）。在TD阳性患者中，淋巴结阴性（即pN1c）、分期pN1a/b、分期pN2 患者分别为80例（15.4%）、239例（46.1%）和200例（38.55%）。17.2%的pN1a/b和37.0%的pN2患者存在TD。

中位随访时间69.3个月时，总人群中，TD阳性与DFS（校正危险比[aHR]=1.59）和OS较差 （aHR=1.52）相关。pN1a/b组和pN2组中均观察到TD对DFS和OS有不利影响，并在多变量Cox模型分析中得到证实。

TD阳性患者中，TD数量与DFS和OS呈线性负相关。若将TD数量纳入淋巴结转移计数，1570例患者中有104（6.6%）例患者最初分期为pN1患者被重新分期为pN2。与pN1分期患者相比，重新分期为pN2分期患者的DFS（3年DFS率：65.5% vs 80.3%，P=0.0003）和OS（5年OS率：69.1% vs 87.8%，P =0.0005）更差。重新分期为pN2患者与初始分期为pN2患者的DFS相似（3年DFS率：65.5%% vs 63.1%，P=0.1992）。这两组患者的OS曲线交叉，重新分期为pN2患者在随访的前3年有较好的生存结果，但预计5年生存率较差（5年OS率：69.1% vs 74.8%, P = 0.0436）。

结论：超过1/4的III期结肠癌肿瘤患者中TD呈阳性。TD数量与患者预后呈线性负相关。将TD数量纳入淋巴结转移计数利于改善预测TNM分期的准确性。

免疫治疗+抗EGFR治疗有望用于MSS 转移性结直肠癌!


背景和方法：帕尼单抗是一种靶向EGFR的单克隆抗体，是KRAS/NRAS/BRAF野生型mCRC患者的标准治疗方案。临床前研究显示，抗EGFR治疗能引起肿瘤特异性免疫反应和免疫原性细胞凋亡。但是，抗EGFR治疗也会不可避免地发生耐药，且耐药与CTLA-4和PD-L1高表达相关。本研究假设伊匹木单抗（抗CTLA-4抗体）和纳武利尤单抗（抗PD-1抗体）加入帕尼单抗可增加KRAS/NRAS/BRAF野生型微卫星稳定性（MSS）mCRC患者的疗效。

LCCC1632是一项多中心、单臂II期临床研究，旨在评估帕尼单抗+伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗KRAS/NRAS/BRAF野生型、MSS mCRC患者的疗效和安全性。符合条件患者需既往接受1-2线治疗且未接受过抗EGFR治疗或免疫检查点抑制剂治疗。入组患者接受伊匹木单抗（1mg/kg，Q6W，IV）+纳武利尤单抗（240 mg ，IV，Q2W）+帕尼单抗（6mg/kg，IV，Q2W）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性或患者退出治疗。主要终点为12周ORR，关键次要终点包括PFS和DoR。

主要结果：2018年3月至2020年6月期间，研究共纳入56例患者。在49例可评估患者中，12周ORR为35%（17例患者应答），中位PFS为5.7个月。1例患者发生治疗相关的5级不良事件心肌炎，最常见与治疗相关的3-4级不良事件包括脂肪酶增高（9％）、淀粉酶增高（7％）、ALT增加（5％）、AST增加（5％）、腹泻（5％）、低磷血症（5％）和斑丘疹（5％）。

结论：帕尼单抗+伊匹木单抗+纳武利尤单抗在KRAS/NRAS/BRAF野生型、MSS患者中显示出抗肿瘤活性。研究达到主要终点。结果支持免疫治疗+抗EGFR治疗可用于MSS mCRC患者。

TASCO1研究最终OS出炉



背景和方法：TASCO1是一项II期研究，旨在评估曲氟尿苷/替匹嘧啶+贝伐珠单抗（TT-B）对比卡培他滨+贝伐珠单抗（C-B）一线治疗不适合接受含奥沙利铂或伊立替康标准化疗方案患者的疗效和安全性。既往结果显示，曲氟尿苷/替匹嘧啶+贝伐珠单抗有较好的安全性和疗效（中位PFS更优）。本次会议公布了OS最终分析结果。

符合条件患者按1：1比例随机分配至TT-B组或C-B组。TT-B组患者第1-5天和第8-12天接受曲氟尿苷/替匹嘧啶（35mg/m2，口服，bid）治疗，第1天、15天接受贝伐珠单抗（5mg/kg，IV）治疗（1周期28天）。C-B组患者第1-14天接受卡培他滨（1250 mg/m2，口服，bid）治疗，第1天接受贝伐珠单抗（7.5mg/kg，IV）（1周期21天）。直至疾病进展或出现不可接受的毒性。次要终点包括OS。


主要结果：2016年4月至2017年3月期间，共纳入153例患者。21例患者（其中TT-B组、C-B组患者分别有11例、10例）仍存活。分析结果显示，TT-B组和C-B组的中位OS分别为22.31个月和17.67个月（HR=0.78）。18个月时，TT-B组和C-B组预计18个月生存率分别为62%和47%。

结论：结果显示，对于不适合标准化疗的不可切除mCRC患者，TT-B组对比C-B组的中位PFS更优（9.2个月 vs 7.8个月）。次要终点OS结果也支持TT-B方案用于这类患者。

西妥昔单抗维持治疗RAS野生型mCRC患者是否有效？


背景和方法：与观察相比，氟尿嘧啶±贝伐单抗维持治疗可明显改善一线双药化疗±贝伐珠单抗治疗后达到疾病控制患者的PFS，但并不改善OS。探索抗EGFR治疗联合化疗诱导后维持治疗，以及无化疗间隔（CFI）期间抗EGFR单药维持治疗在RAS野生型mCRC患者中作用的研究很少。

这是一项多中心、非比较、随机II期临床研究。患者接受FOLFIRI+西妥昔单抗（8个周期）治疗后，病情稳定RAS野生型不可切除者随机（1:1）分配接受西妥昔单抗维持治疗（A组）或观察（B组），直至疾病进展/不可耐受的毒性/死亡。分层因素包括肿瘤反应、研究中心、基线Köhne评分、CEA和血小板计数。CFI期间肿瘤进展，将重新引入FOLFIRI+西妥昔单抗治疗8个周期。每8周评估肿瘤反应。主要终点为维持治疗开始后6个月PFS率。次要终点为总缓解率（ORR）、至治疗失败时间、PFS、OS、安全性等。

主要结果：2014年1月至2019年4月期间，35个中心纳入214例患者，139例被随机分至A组(67例）或B组（72例）。A组和B组男性分别占67%、69%，中位年龄分别为64岁、68岁，ECOG PS 0患者分别为54%和46%，既往接受辅助治疗患者分别占25%、14%。总人群和随机化人群的ORR分别为55%和72%。中位随访30个月时，A组和B组维持治疗开始后6个月的PFS率分别为30%和6%，中位PFS分别为5.3个月和2.0个月。任何级别的治疗相关毒性，包括皮疹（40%/4%）、腹泻（33%/8%）和低镁血症（46%/10%）在A组更常见。

结论：结果显示，西妥昔单抗维持治疗组未达到主要终点。但是，有临床意义的PFS差异在两组间的置信区间没有任何重叠，值得进一步研究。

参考文献：
1.KEYNOTE-177: Phase III randomized study of pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high advanced colorectal cancer. Abstract 6
2. Circulating tumor DNA analysis for assessment of recurrence risk, benefit of adjuvant therapy, and early relapse detection after treatment in colorectal cancer patients.. Abstract 11
3. NRG-GI002: A phase II clinical trial platform using total neoadjuvant therapy (TNT) in locally-advanced rectal cancer (LARC)—Pembrolizumab experimental arm (EA) primary results.Abstract 8
4. Safety and efficacy of anti–PD-1 antibody dostarlimab in patients (pts) with mismatch repair-deficient (dMMR) solid cancers: Results from GARNET study.
5. Prognostic value of tumor deposits in stage III colon cancer patients, a post-hoc analysis of CALGB/SWOG 80702 phase III study.Rapid Abstract Session: Anal and Colorectal Cancer.Abstract 10
6. Phase II study of ipilimumab, nivolumab, and panitumumab in patients with KRAS/NRAS/BRAF wild-type (WT) microsatellite stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC).Abstract 7
7. Phase II study evaluating trifluridine/tipiracil + bevacizumab and capecitabine + bevacizumab in first-line unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) patients who are noneligible for intensive therapy (TASCO1): Results of the final analysis on the overall survival.Abstract 14
8. Maintenance treatment with cetuximab versus observation in RAS wild-type metastatic colorectal cancer: Results of the randomized phase II PRODIGE 28-time UNICANCER study..Abstract 15


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