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阿片类镇痛药物、非甾体类抗炎药物（NSAIDs）及双膦酸盐类药物是治疗癌痛的常用药物，那么，这三类药物对肿瘤有哪些影响呢？使用时需注意些什么呢？
作者：高丽丽
本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。
阿片类镇痛药物通过激动外周和中枢神经系统μ、κ和δ阿片受体而发挥镇痛作用，包括μ阿片受体完全性激动剂、部分激动剂、阿片受体混合激动-拮抗剂，临床可用于中、重度癌痛的治疗。
分类 | 药物 | 特点 |
μ阿片受体完全性激动剂 | 吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、芬太尼、舒芬太尼等 | ①镇痛作用强，用于中、重度疼痛治疗。 ②有呼吸抑制、成瘾等不良反应。 |
部分激动剂 | 丁丙诺啡 | 丁丙诺啡作为μ阿片类受体部分激动剂，药物依赖、呼吸抑制风险低等。 |
阿片受体混合激动-拮抗剂 | 如喷他佐辛、地佐辛、布托啡诺、纳布啡等 | ①主要激动κ阿片受体，对μ阿片受体有弱拮抗作用，对δ受体有一定激动作用。一般认为，当量剂量镇痛作用为纳布啡＞布托啡诺＞喷他佐辛＞地佐辛。 其一般不用于癌痛治疗，且不应与阿片受体激动剂合用。对阿片依赖者，从阿片受体激动剂转换为混合激动-拮抗剂可能会引起戒断症状。 ②以镇痛作用为主，成瘾性较小。 |
《中国肿瘤患者围术期疼痛管理专家共识（2020版）》中指出，阿片类镇痛药物可通过免疫抑制和直接作用于肿瘤细胞或内皮细胞而影响肿瘤细胞的迁移侵袭，其中免疫抑制取决于阿片类镇痛药物的类型。体外研究显示，阿片类镇痛药物可能促进肿瘤细胞迁移和侵袭，进而对肿瘤预后有不利影响，但尚存争议。肿瘤者围术期疼痛时，使用阿片类镇痛药物需考虑药物的剂量、浓度、给药途径及肿瘤类型等因素对肿瘤复发和转移的影响。在保证镇痛效果的前提下，尽量减少阿片类镇痛药物的使用。
此外，肿瘤者围术期时，因阿片类镇痛药物对肿瘤复发、转移有潜在的影响，同时也可能增加术后恶心、呕吐及呼吸抑制等不良事件的风险，对既往未接受过阿片类镇痛药物治疗的成人者，不应常规给予阿片类镇痛药物。
注意事项：
不良反应主要包括恶心、呕吐、便秘、嗜睡、头晕、瘙痒、尿潴留、谵妄、认知障碍、呼吸抑制等。除便秘外，其他不良反应一般会随时间的推移而逐渐减轻。呼吸抑制是阿片类镇痛药物最严重的不良反应。
NSAIDs又称解热镇痛抗炎药物，有解热、镇痛、抗炎、抗风湿的作用，是癌痛治疗的常用药物。其根据对COX（环氧化酶）作用的选择性，可分为非选择性NSAIDs与选择性COX-2抑制剂；根据化学结构不同，可分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类、吲哚乙酸类、邻氨基苯甲酸类和芳基烷酸类，但苯胺类如对乙酰氨基酚基本无抗炎和抗风湿作用，且镇痛效能比NSAIDs低20-30%。NSAIDs可减轻疼痛强度，并可与阿片类镇痛药物联用于缓解中、重度疼痛，其能减少阿片类镇痛药物的用量及不良反应的发生率，如恶心、呕吐和过度镇静。
《中国肿瘤患者围术期疼痛管理专家共识（2020版）》中指出，NSAIDs可直接通过抑制COX、前列腺素合成或间接通过镇痛作用来影响肿瘤进展和转移，而使患者受益。选择性COX-2抑制剂联合β受体阻断剂可增强抗肿瘤免疫，降低肿瘤细胞转移。研究表明，在乳腺癌手术的围术期使用NSAIDs可降低复发或转移的风险。
此外，肿瘤者围术期时，NSAIDs可用于术前预防性镇痛如非选择性NSAIDs氟比洛芬酯、选择性COX-2抑制剂塞来昔布或帕瑞昔布，且对乳腺、骨科、肺部肿瘤等手术NSAIDs可作为术后镇痛的基础用药。
术前NSAIDs的选用
指南或共识 | 推荐 |
《中国胸外科围手术期疼痛管理专家共识（2018版）》 | ①研究发现，非选择性NSAIDs氟比洛芬酯可透过血脑屏障，发挥中枢镇痛作用，可用于预防性镇痛。其他NSAIDs预防性镇痛的疗效尚需更多研究来证实。 ②研究发现，术前预防性使用氟比洛芬酯，可有效降低术后疼痛评分、术后阿片类药物消耗量及减少炎症反应，同时有助于术后恢复呼吸功能。因此建议术前1d使用NSAIDs进行预防性镇痛，选择可透过血脑屏障的药物如氟比洛芬酯，能发挥抑制中枢及外周痛觉敏化的作用，达到更好的镇痛疗效。 |
《成人手术后疼痛处理专家共识》（2017年） | ①术前使用COX-2抑制剂可能减轻手术后疼痛，并有节省阿片类药物和抑制中枢或外周疼痛敏化作用。有研究证明，手术前使用氟比洛芬酯也有抑制中枢敏化作用，是否其他NSAIDs药物术前使用可制止中枢敏化仍有待进一步证明。 ②术前使用COX-2抑制剂（如口服塞来昔布或静注帕瑞昔布）可发挥抗炎、抑制中枢和外周敏化作用。有报告术前、术中、术后持续性输注氟比洛芬酯也可发挥抑制中枢敏化作用，而其他非选择性NSAIDs药物术前用药的作用尚未确定。 |
《成人日间手术后镇痛专家共识（2017）》 | 已证明，术前口服长效选择性COX-2抑制剂塞来昔布，有减少术后镇痛药物使用、抑制中枢敏化的作用。有报道，术前使用帕瑞昔布或术前、术中、术后持续静注氟比洛芬酯也有类似作用。是否其他NSAIDs药物有同样作用仍待证明。 |
注意事项：
NSAIDs有增加胃肠道出血和术后出血的风险，并可增加结直肠手术吻合口渗漏的风险。COX-2抑制剂可降低血小板功能障碍和胃肠道出血风险，不建议用于有动脉粥样硬化血栓（外周动脉疾病）、中风、心肌梗死病史者。氟比洛芬酯与喹诺酮类药物如氟哌酸、洛美沙星、诺氟沙星和依诺沙星等合用，可增强后者抑制γ-氨基丁酸释放的作用，可能引起抽搐。他汀类药物、扎鲁司特、氟康唑等细胞色素CYP2C9抑制剂可使塞来昔布代谢减慢而升高其血药浓度；塞来昔布可使β受体阻断剂、抗抑郁药物、抗精神病药物的血药浓度升高。帕瑞昔布与环孢素、他克莫司合用，可增强后者的肾毒性；正接受华法林或其他抗凝血药物治疗者，使用帕瑞昔布后发生出血的风险增加。
双膦酸盐类药物是焦磷酸盐的稳定类似物，为骨吸收抑制剂，可特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能而抑制骨吸收、降低骨转换率、间接增加骨量，可提高腰椎和髋部骨密度，降低椎体、非椎体及髋部等部位骨折风险，并抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏、改善肿瘤骨组织的酸性微环境，抑制溶骨活动、致骨溶解减少，阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变，减少骨吸收、减轻骨痛，可用于骨质疏松症、骨转移性癌痛及由骨转移所致的高钙血症及其他骨相关事件（SREs）。
《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）》中指出，部分双膦酸盐类药物有直接抗肿瘤作用，可抑制肿瘤细胞浸润和骨基质的粘附性，阻断肿瘤细胞释放破坏骨质释放的细胞因子和生长因子，并可诱导肿瘤细胞凋亡。同时其可阻止肿瘤细胞由G2期和M期向S期转换，延长肿瘤细胞在放疗敏感的细胞周期的时段，可常规联用双膦酸盐类药物以增强骨转移灶对放疗的敏感性。
注意事项：
不良反应有消化道反应如反酸、消化不良、纳差、上腹不适、上腹疼痛、轻度腹泻等，急性期反应如发热、寒战、疲乏、心神不宁、骨痛、关节痛及肌痛等流感样症状，及颌骨坏死（ONJ）、低钙血症、肾功能受损、非典型股骨骨折（AFF）、心房颤动等。禁用于致食管排空延迟的食管异常（狭窄或迟缓不能）、骨软化、不能站立或坐直至少30min者；慎用于活动性胃及十二指肠溃疡、功能性食管活动障碍、返流性食管炎、低钙血症者。对患有严重口腔疾病或需接受牙科手术者，不建议使用。
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