肝肾综合征，首选哪种血管收缩剂？

约19%的肝硬化住院患者发生急性肾损伤（AKI），AKI对肝硬化患者的预后影响巨大。尽管肝肾综合征（HRS）不是肝硬化患者AKI的最常见病因（约占23%），但是预后最差的一种。

在562例肾功能受损的肝硬化患者的前瞻性队列研究中，肾实质疾病、低血容量性肾功能不全、感染相关肾损伤或HRS患者的3个月生存率分别为73%、46%、31%和15%（图1）。

图1  据肾衰竭原因分类的肝硬化伴急性肝衰竭（ALF）患者的3个月生存概率

尽管其预后不佳，但HRS的实质是功能性肾衰竭，通常无显著组织学损伤，经过治疗有机会逆转。

图2  肝硬化患者并发症和器官功能衰竭发展机制的新理论

DAMP，损伤相关分子模式；HE，肝性脑病；HPS，肝肺综合征；PAMP，病原体相关分子模式；RNS，活性氮；ROS，活性氧。

HRS的病理生理主要是肝硬化伴门静脉高压引起细菌异位，诱发促炎分子活性氮、活性氧大量释放，继而内脏血管扩张导致有效的动脉血容量不足和血管收缩系统激活，最终引起肾动脉血管收缩，肾灌注不足和肾小球滤过率降低。使用血管收缩剂治疗HRS主要目的是逆转内脏血管舒张。

2015年，国际腹水俱乐部公布了其关于肝硬化AKI诊断和分类的建议及管理意见，2018年欧洲肝病学会（EASL）在此基础上进行了细微调整。

目前，肝硬化患者AKI的诊断标准为：48h内血肌酐升高≥0.3 mg/dL或在过去7天内较基线升高≥50%。AKI的严重程度分类见表1。

表1  肝硬化急性肾损伤分类

对于AKI 1a期患者首先应识别并去除肾损害的危险因素，>1a期的患者需停用利尿剂，给予白蛋白1g/kg/d扩容，连用2日。若治疗后肾功能恢复，考虑为肾前性氮质血症。

如肾功能未改善，无休克，排除近期使用肾毒性物质，且实质性肾病的可能性低（24h尿蛋白<500 mg，尿沉渣RBC计数<50/HP，肾脏超声检查正常），考虑HRS的诊断。在无禁忌症的情况下，应启动白蛋白和血管收缩剂治疗。

对于初始处理后未恢复的AKI 1a期患者，应根据具体情况考虑进一步治疗。

尽管HRS的确切治疗手段是肝移植，但白蛋白和血管收缩剂的药物治疗作用至关重要，可作为肝移植前的桥梁，尤其是考虑到HRS的短期死亡率较高，而肝移植供体的等待时间又较长。研究已证明血管收缩剂治疗HRS可提高患者生存率，血管收缩剂引起的平均动脉压升高与血肌酐降低之间存在关联。

特利加压素、去甲肾上腺素或米多君（与奥曲肽联用）是推荐用于治疗HRS的血管收缩剂，应与白蛋白一起给药以提高疗效。白蛋白的推荐剂量为第1天1g/kg（不超过100 g），随后20-40 g/d。最近的Meta分析表明，HRS患者的生存期随着白蛋白累积剂量的增加而延长。基于此，建议白蛋白剂量为40 g/d。

特利加压素为垂体后叶分泌激素的类似物，是HRS治疗中研究最广泛的药物。特利加压素通过与血管加压素受体V1结合，起到强效血管收缩剂的作用。由于其对血管受体V1的作用远大于对肾脏受体V2的作用，可促进内脏循环的选择性血管收缩。

系统综述和Meta分析证实了特利加压素的疗效及降低HRS患者的死亡率。特利加压素可能对重症患者更有效，尤其是存在全身炎症反应综合征和血流动力学紊乱的患者。

特利加压素治疗HRS的给药方式是0.5-1.0 mg，每4-6h静推一次，如果肌酐下降<25%，可每2天加倍剂量，最大不超过12 mg/d。治疗可持续2周，但如果HRS完全逆转，可提前暂停治疗。复发性HRS可相同方式再次治疗。

为减轻不良反应，特利加压素也可持续静脉滴注，但疗效及患者生存率不如传统给药方式。

考虑到与特利加压素相关的潜在风险，不应用于缺血性心脏病、脑血管疾病或周围血管疾病患者。

由于特利加压素在许多地区不可用，且价格昂贵，有研究评价去甲肾上腺素治疗HRS的效果。去甲肾上腺素是一种儿茶酚胺，主要具有α-肾上腺素能作用，引起血管收缩的同时对心肌的激动作用较小，可纠正与HRS相关的低全身血管阻力。

治疗HRS时，去甲肾上腺素的推荐剂量为0.5-3.0 mg/h，与白蛋白联用，目的是将平均动脉压升高10 mmHg。

2015年以前，比较去甲肾上腺素与特利加压素的随机对照试验（RCT）均未发现两者在HRS逆转或生存期方面的差异。

图3  比较特利加压素和去甲肾上腺素30天生存率的随机效应模型Meta分析的森林图

图4  比较特利加压素和去甲肾上腺素在肝肾综合征逆转中的随机效应模型Meta分析的森林图

然而，2018年发表的另一项RCT仅纳入符合慢性肝衰竭急性加重（ACLF）标准的HRS-AKI患者，与去甲肾上腺素相比，连续输注特利加压素时HRS的逆转率（40.0% vs. 16.7%，p=0.004）和28天生存率（48.3% vs. 20.0%，p=0.001）更好。这些发现可能强化了特利加压素在重度炎症反应和循环障碍患者中更有效的观点。

在ACLF引起的HRS患者中，ACLF的分级与死亡率直接相关，与特利加压素的反应呈负相关：在一项研究中，ACLF 1级患者对特利加压素的反应为60%，3个月死亡率为30%；ACLF 2级患者对药物的反应为48%，死亡率为50%；ACLF 3级者对治疗的反应为29%，死亡率为79%。

米多君是一种α-肾上腺素能激动剂，而奥曲肽为生长抑素类似物。在无法使用特利加压素的地区，常联用两物治疗HRS。然而2015年发布的一项RCT中，由于特利加压素在逆转HRS方面显著优于米多君+奥曲肽（55.5% vs. 4.8%，p<0.001），使得该研究被提前终止。特利加压素组的3个月生存率也有改善趋势，尽管无统计学显著性（59.0% vs. 43.0%，p>0.05）。

图6  随机接受特利加压素+白蛋白或米多君/奥曲肽+白蛋白患者的根据缓解情况分层的累积3个月生存期（实线代表缓解者，虚线代表未缓解者）

因此，米多君（口服，起始剂量7.5 mg，tid，最大剂量12.5 mg，tid）+奥曲肽（皮下注射，起始剂量100μg，tid，最大剂量200μg，tid）与白蛋白联用治疗HRS，仅限于特利加压素和去甲肾上腺素有禁忌症的情况。

基于不同血管收缩剂用于HRS的证据，下图提供了HRS时血管收缩剂的使用选择。

图7  HRS时血管收缩剂的使用选择

总之，血管收缩剂与白蛋白联用在HRS治疗中具有重要作用。基于现有研究，在无禁忌症的情况下特利加压素是首选药物，应作为HRS的一线药物治疗。白蛋白联合血管收缩剂应在HRS诊断后立即启动，以提高患者HRS逆转和接受肝移植的机会。

尽管在过去几十年中HRS的治疗上取得了重要进展，但仍有近一半的患者治疗无效，在该领域仍需要进一步研究。