CGC 2020 | 陆红教授：幽门螺杆菌的精准治疗，抗生素该如何选择？

陆红教授

医学博士，博士研究生导师，

上海交通大学医学院附属仁济医院消化科主任医师，上海市消化疾病研究所副所长，卫生部消化内科重点实验室副主任，中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组副组长。

1992 年 7 月毕业于上海第二医科大学医学系（获学士学位），2003 年 6 月获博士学位。

曾在在美国贝勒医学院（Baylor college of Medicine）从事细菌遗传学博士后研究。

长期从事幽门螺杆菌相关的基础和临床研究。

Hp看似位于体内（胃内），但实则并未进入细胞，只是通过黏附作用存在于黏液层中。因此，感染者在服入药物后，药物无法通过局部作用杀菌（Hp），而是经小肠吸收入血后，通过血循环到达胃上皮细胞，再随着细胞的分泌到达黏液层而起作用。

由于黏液浓度才是杀菌的真正有效浓度，许多药物即使经体外研究证实有效，但由于其无法被分泌至黏液层，也无法杀菌。

此外，即使部分药物能成功被分泌至黏液层，但也有可能在胃酸的作用下迅速失效，或经过胃液的稀释后药物的黏液浓度低于有效浓度。

1.抑酸剂

抑酸剂本身无根除Hp的作用，但能通过提高胃内pH值、减少胃液两种机制增加Hp对抗生素的敏感性。这类药物包括H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂和钾泵抑制剂。

2.铋剂

能通过局部作用减少细菌的附和。

一、β内酰胺类：阿莫西林

（1）作用特点：

阿莫西林的抗菌活性严重依赖于pH。

该药的最低抑菌浓度较低，但是其胃黏膜浓度也低（因此陆红教授认为，高浓度给药的根除效果更佳）；耐药少或者罕见，副作用小。此外，它没有β-内酰胺酶，无需使用阿莫西林克拉维酸钾（引起肝损）。

（2）精准使用：

由于阿莫西林的活性受抑酸剂影响很大，需联用强抑酸剂，以延长胃内pH升高的时间；此外，阿莫西林是呈时间依赖的抗生素，日剂量可多次给予，甚至可以做到tid、qid。

随着pH值的升高（即使用强抑酸剂），阿莫西林的最小抑菌浓度下降。

陆红教授引用了..一项研究，研究发现在克拉霉素-阿莫西林、甲硝唑-阿莫西林的联合治疗下，与bid相比，tid带来的根除率显著上升；但从tid到qid，根除率的变化并不明显。因此，教授认为，从患者的角度出发，tid更易于接受，能提高患者依从性。

纵坐标：根除率；

横坐标：（各个柱状图中）从左至右依次为bid、tid、qid。

纵坐标：根除率；

横坐标：（各个柱状图中）从左至右依次为bid、tid、qid。

大剂量、分次给与阿莫西林、PPI是治疗成功的关键。

二、大环内酯类：克拉霉素

（1）作用特点：

克拉霉素的最低抑菌浓度低，抗菌活性中度依赖于pH。半衰期长，因此，bid就满足治疗需求。该药可产生交叉耐药（若患者对阿奇霉素耐药，则也对克拉霉素耐药）。副作用较大（心悸、神经系统副作用），药物相互作用大（与钙离子拮抗剂、他汀类药物等可产生相互作用），因此用药前须仔细询问患者的病史与用药史。

（2）精准使用：

克拉霉素的耐药有“全”或“无”的特性。患者若已发生A2143G位点的突变，则克拉霉素的有效性为0，若未发生突变，则机体对此药物敏感，治疗效果佳。耐药率15%-20%是经验性使用的阈值(ITT根除率<85%)。

目前，我国的原发耐药率较高，为20-40%，而继发耐药率更是高达90-100%，只要使用过一次，再次用药的耐药率近乎100%）。药敏检测(培养MIC和分子生物学方法)有效。

三、喹诺酮类：左氧氟沙星/莫西沙星

（1）作用特点：

左氧氟沙星/莫西沙星的最低抑菌浓度也非常低，黏膜弥散能力佳，抗菌活性中等程度依赖于pH，存在抗生素后效应( post antibiotic effect)，指南提及该药的使用频率应为bid，但陆红教授认为0.5qd足够。该药较安全，可用性强。

（2）精准使用：

克拉霉素的耐药也呈“全”或“无”，原发耐药也很高，达30%-40%，继发耐药达90-100%，药敏检测(培养MIC和分子生物学方法)有效。

四、硝基咪唑类：甲硝唑、替硝唑

（1）作用特点：

此类药物最小抑菌浓度较高，但黏膜（包括消化道黏膜与生殖系统黏膜等）浓度也高。活性不依赖于pH，因此抑酸剂对该药影响较小。耐药率高，但临床意义很小（下文对此有所解释）。副作用大。

（2）精准使用：

尽管此类药物的原发、继发耐药率均较高（原发耐药率达50-80%，继发耐药率100%），但我们仍可通过延长疗程、增加剂量来克服耐药性。从药敏检测来看，分子生物学方法无法检测其敏感性，传统的培养方法（培养MIC）有效。若检测结果显示患者对该药物敏感，则用法为0.4 bid。若耐药，仍可使用，但需加大剂量、延长疗程。

五、四环素

最小抑菌浓度较高，黏膜浓度也高。活性不依赖于pH，价格低，但是可及性差。耐药率极低，即使诱导突变，也很难出现耐药现象。

六、利福霉素：利福布丁

2019年10月，该药被美国FDA批准为抗Hp治疗的三线用药（与阿莫西林联用），特点为原发性耐药性极低，但继发性耐药高达100%，有血液毒性。最低抑菌浓度低，胃黏膜浓度高，活性不依赖于pH。

七、呋喃唑酮

最低抑菌浓度相对高，且黏膜弥散能力低，需大剂量给药。副作用多，包括药物热、皮疹和末梢神经炎等，仅用于顽固性Hp的治疗。

全球范围内，Hp的耐药率呈进行性增高趋势。其中，我国是克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星高耐药地区，双重耐药率也很高。

如何做到精准治疗？狭义上的精准治疗即根据药敏试验结果而进行的治疗，而陆红教授认为，广义上的精准治疗包括了经病史询问后的经验性治疗。

在第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告（以下简称“共识”）推荐的治疗方案里，1、2、6方案均囊括了耐药率较高的抗生素，但是，增加铋剂就能提升30%-40%的根除率。这种方案在国外被称为三联疗法加铋剂，在国际上也获得了一定认可。

而3、5、7方案是我国特色方案，含有在我国耐药性较低的呋喃唑酮、四环素，因此，这些方案根除率较高。