56岁男性出现亚急性脑病和癫痫发作，该如何诊治?丨临床推理

翻译：倒影无痕

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患者为56岁男性，右利手，近期卒中后出现亚急性意识模糊和癫痫发作。其缺血事件发生在左侧颞叶内侧，导致右侧偏瘫、吞咽困难和构音障碍。家属注意到患者于卒中后出现认知能力下降，表现为阅读、拼写和面部识别困难。卒中相关检查显示低密度脂蛋白（200）和糖化血红蛋白A1c（6.5）升高，超声心动图正常。患者开始服用阿司匹林和阿托伐他汀治疗。卒中后一个月，患者出现第一次癫痫发作，为此开始使用左乙拉西坦（500mg/次，2次/天），能控制癫痫发作到入院当天。入院当天，患者出现多次局灶性运动发作，随后进展为双侧强直阵挛发作，持续时间超过5min，以及癫痫持续状态。患者接受了劳拉西泮治疗并成功控制癫痫发作。

查体示生命体征正常；无法遵循命令；无明显扑翼样震颤、脑膜炎或颈部僵硬；脑干反射活跃，四肢疼痛刺激可定位；双侧深腱反射为2+，双侧巴宾斯基征阴性。

问题思考：

1. 亚急性意识模糊和反复癫痫发作的鉴别诊断和检查有哪些？

2. 首先该进行哪些检查？

亚急性意识模糊和反复癫痫发作的鉴别诊断如下：

a.血管性：复发性卒中可表现为癫痫发作和认知能力下降。

b.癫痫：包括非惊厥性癫痫持续状态的卒中后癫痫反复发作。

c.感染：脑膜炎或脑炎有可能，因为疱疹病毒和肠道病毒会出现类似的症状，但鉴于无脑膜炎或发热，可能性较小。

d.中毒和代谢紊乱：近期无毒物接触或新药使用史，无脑外伤或缺氧性脑损伤史，可能性不大；但系统性感染、营养缺乏和代谢紊乱应检查。

e.非感染性炎症：脱髓鞘疾病（如 MS）、自身免疫性脑炎（AE）和其他炎症疾病（结节病或系统性红斑狼疮）也有可能，但需行进一步检查。

f.快速进行性痴呆：朊病毒病，如克雅氏病（CJD），可能出现上述类似症状。

基于上述鉴别诊断，患者接受了头颅MRI和连续脑电图（cEEG）检查。头颅MRI DWI序列显示皮层带征，ADC信号稍弱（图 1 A-D）；左侧枕顶和额叶下内侧皮层FLAIR高信号，无明显增强（图 1 E 和 F)。24小时cEEG显示频繁的左侧偏侧周期性放电（LPD），左半球有一次局灶性脑电性癫痫性发作（图1 I 和 J）。为此，左乙拉西坦增加到1000mg。经治疗，cEEG上未见进一步癫痫发作。

图1 患者头颅MRI结果和cEEG表现。

A-F：初次就诊头颅MRI显示皮层弥散受限（皮层带征），左侧顶枕叶和额叶下内侧ADC轻度异常（箭头）（A-D），FLAIR高信号（E 和 F）。G和H：左侧顶枕叶和额叶FLAIR高信号（G）和皮层弥散受限（H）间隔缓解。I：初始脑电图显示左半球（箭头）偏侧周期性放电。J：连续EEG（方形）显示左半球局灶性脑电性癫痫发作。

问题思考：

1. 根据MRI和EEG结果，鉴别诊断有哪些？

2. 接下来该进行什么检查？

上述MRI表现可见于癫痫持续状态后遗症、感染性或自身免疫性脑炎、CJD。鉴于MRI异常不符合血管分布，卒中不太可能。LPD为非特异性，可见于上述所有病因。脑脊液（CSF）检查显示白细胞计数为2个/μl，葡萄糖为47mg/dl，蛋白为46mg/dl，初压为10cmH2O。包括细菌和真菌培养、单纯疱疹病毒聚合酶链反应（PCR）、隐球菌抗原和PCR、EB病毒PCR、肠道病毒、西尼罗河病毒、水痘和莱姆病在内的所有CSF病原体检查均为阴性。细胞学和流式细胞术未显示恶性细胞。此外，CSF不存在寡克隆带。维生素B12水平、甲状腺功能、氨和其他毒性代谢检测、胸部 X 光检查均正常。值得注意的是，CSF 14-3-3蛋白检测阳性，并且T-tau蛋白水平升高（>4000mg）。

入院第3天，患者仍处于脑病状态，可间歇性遵循一步命令。存在失语症，右侧视觉能力下降，提示可能是同向偏盲。余颅神经未见明显异常；共济失调检查可见协调性差，意向性震颤。入院前的右侧偏瘫仍存在，与左侧相比，右侧肢体反射更活跃。

问题思考：

1. 是否考虑CJD？

2. 鉴别诊断还应包括哪些？

根据散发性CJD诊断标准，患者的症状提示可能的CJD。具体而言，快速进行性认知能力下降、同向性偏盲、小脑性震颤和协调不良、偏瘫和反射亢进的锥体体征，以及cEEG的LPD和MRI的皮层带征符合诊断标准。虽然周期性放电模式，如LPD或正锐波复合波（PSWC）为非特异性EEG表现，但可见于多达2/3散发性CJD病例。

住院第11天，患者出现了另一种癫痫发作类型，表现为频繁发作的短暂性右脸和手臂肌张力障碍性抽搐。治疗上为此增加了拉考沙胺。另一次cEEG显示左半球和右半球持续PSWC，未演变为脑电性癫痫发作。查体未见新体征。

问题思考：

1. 新发作类型有何临床意义？

新形式的癫痫发作是面臂肌张力障碍性癫痫发作，与自身免疫性脑炎（AE）相关，尤其是电压门控钾通道（VGKC）复合抗体（LG1/CASPR2）介导的脑炎。

住院第35天血清自身抗体检测显示抗CASPR2抗体阳性；CSF RT-QuIC阴性。

鉴于可能的AE，患者从住院第20天-第24天接受1000mg静脉注射甲基强的松龙（IVMP）治疗。

问题思考：

1. 新的检查结果是否表明AE？

2. 有哪些治疗方案？

尽管存在相互矛盾的数据，但面臂肌张力障碍癫痫发作和抗神经元抗体阳性更支持AE。AE的初始治疗包括皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白（IVIg）或血浆置换。单独使用皮质类固醇通常不足以改善自身抗体介导的免疫过程，因此通常需要添加IVIg或血浆置换。事实上，与单独使用皮质类固醇相比，血浆置换在去除自身抗体方面可能起效更快。该患者开始接受血浆置换5次。治疗后两周复查头颅MRI，显示左侧枕叶内侧信号异常有所改善，弥散受限缓解（图 1G 和 H）。血浆置换后4周，患者意识状态有所改善。

由于AE可能是副肿瘤，因此除了睾丸超声之外，患者还接受了癌症筛查，包括胸部、腹部和骨盆CT扫描。两次扫描均未显示恶性肿瘤的证据。此外，还计划每6个月接受一次利妥昔单抗治疗。在第一剂利妥昔单抗后，患者出院到康复机构，表现出持续改善。随访第150天，患者清醒且警觉，使用盥洗用品的能力增强；能够在没有帮助的情况下独立洗澡和吃饭；视野完好；可以用助行器行走，右侧有轻度无力；患者服用左乙拉西坦和拉考沙胺后仍无癫痫发作。

问题思考：

1. 该病例主要的诊断挑战是什么？

该病例讨论了类似于CJD表型的AE的诊断挑战。由美国国家朊病毒疾病病理监测中心进行的针对朊病毒阴性患者脑尸检的回顾性研究发现有8.5%存在AE。

根据诊断标准，该病例均需考虑CJD和AE，尤其是实验室和影像学结果令人困惑时。14-3-3和tau蛋白通常用于CJD诊断，但由于其敏感性较低，可能不足以区分CJD和其他疾病。头颅MRI DWI序列显示皮层带征的敏感性（97%）比14-3-3和tau更高。患者的MRI显示多个区域存在皮层带征，类似于CJD所见。EEG中的LPD，包括PSWC，也见于CJD。一项模仿CJD的AE病例回顾性研究表明，17例存在PSWC得患者中有13例为CJD，而AE患者不存在PSWC。而另一项研究则显示包括PSWC在内的LPD可见于AE 。最近，RT-QuIC作为新标志物用于检测CSF中少量异常折叠的朊病毒蛋白，具有更高的灵敏度（92%）和特异性（98 %），均高于14-3-3 或tau蛋白。

尽管患者的认知下降、视觉/小脑体征和锥体体征、多项实验室检查结果和影像学结果提示CJD，但其他临床特征包括面臂肌张力障碍癫痫发作、RT-QuIC阴性和免疫治疗反应指向AE。值得注意的是，有研究报告了一例与该病例相反的病例：一例抗CASPR2抗体阳性患者，尸检证实为CJD。因此，单独使用任何生物标志物或诊断结果都可能导致误诊。