6.28国际癫痫关爱日，聊一聊各系统性疾病中的急性症状性癫痫发作

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血管性疾病

1. 卒中

癫痫发作与脑血管疾病（CBVD）之间的关系是双向的。卒中可导致急性症状性癫痫发作，而初次发作可能是隐匿性CBVD的线索。早期卒中后癫痫发作的定义是卒中后7天内发生的癫痫发作，总发生率为3.2％-6.3％。高达57％的早期癫痫发作患者在急性期后会复发。

抗癫痫药（ASM）是急性症状性癫痫发作的主要手段。但是，尚无ASM可用于癫痫病的预防。对于早期癫痫发作患者需谨慎使用ASM 1-6个月，随后在癫痫学家的指导下逐渐减量。对于脑叶出血和蛛网膜下腔出血（SAH）患者，美国心脏协会卒中..建议在急性期预防性应用ASM 7-14天。

选择药物时，应选择针对局灶性癫痫的ASM。为老年人选择ASM时应特别注意，尤其需考虑肝酶诱导ASM（EIASM），因其可能与非癫痫药物（如抗凝剂）相互作用。老年人中ASM的副作用可能更大，最好“从小剂量开始并缓慢减药”。

2. 缺氧性脑损伤

缺氧性肌阵挛（PHM）见于30％-40％成人心肺复苏存活者。根据美国神经病学会（AAN）指南，PHM可能在缺氧损伤后24小时内出现，并被认为是昏迷后预后不良的因素。典型表现为全身性或多灶性肌阵挛（周期性睁眼、吞咽、颈和躯干屈曲）。大多数患者脑电图显示临床相关的痫性放电。初始治疗包括ASM，如丙戊酸（VPA）、左乙拉西坦（LEV）、苯巴比妥（PHB）和苯二氮卓（BDZ）类药。在ASM无效的情况下，可以使用神经..（如丙泊酚和咪达唑仑）。

3. 高血压脑病

高血压脑病（HTE）是高血压（收缩压升高超过基线的25％）引起各种神经系统症状，包括头痛、意识改变、视觉改变和急性症状性癫痫发作；影像学检查可见皮质下白质水肿。治疗包括逐步降低血压和ASM治疗急性癫痫发作。除非存在实质性病变（即卒中），否则ASM不应长期使用。

肿瘤

癌症患者在发生脑转移、副肿瘤综合症或因化疗药出现神经毒性时有发生癫痫发作的风险。

1. 转移性脑病

脑转移患者出现首次癫痫发作后复发率很高。癌症患者癫痫发作的管理包括潜在大脑病变的治疗以及长期应用ASM。由于同时进行癌症治疗，认知功能和生活质量是关键。癌症患者应用ASM更可能出现毒性，可能来自类固醇、化疗、放疗以及合并的认知障碍的附加副作用。

对于ASM的选择，需根据耐受性、相互作用和疗效进行选择。由于可能会出现血小板减少症和其他血液学异常，需手术治疗的脑肿瘤患者应避免使用VPA。此外，需关注ASM和化疗药之间的相互作用。在肝脏中代谢的一些ASM[如苯妥英钠（PHT）、卡马西平（CBZ）和衍生物以及苯巴比妥（PHB）]可以诱导CYP450依赖的肝酶，从而增加许多常用细胞毒性药物的代谢和降解，并为此导致治疗不足和预后不良。最后，接受放射治疗的患者在接受PHT、CBZ和PHB治疗后出现皮疹的风险更高。

对于无癫痫史的患者，在接受单发或多发脑转移瘤切除手术前后无需进行癫痫一级预防。如果有癫痫病史，则由于癫痫发作复发的可能性很高，可以考虑使用ASM[如左乙拉西坦（LEV）和拉考酰胺（LAC）]。

2. 副肿瘤疾病

全身性肿瘤可引发副肿瘤性疾病，导致边缘性脑炎，其中癫痫发作是其核心特征。大多数副肿瘤综合征与靶向细胞内抗原的抗体（如ANNA-1、ANNA-2、ANNA-3、amphiphysin、Ma2）相关，这些抗体为非致病性。某些针对细胞内抗原的抗体可能与特定的癌症（如小细胞肺癌和ANNA-1抗体）和表型（如间脑和脑干受累与Ma2抗体）相关。细胞内抗原的抗体通常预示对免疫调节的反应较差，并且总体预后较差。对于这些患者，尽管很少能完全控制癫痫发作，但仍需长期ASM治疗。此外，还有细胞表面抗原抗体相关的副肿瘤综合征，例如N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）（与畸胎瘤相关）和接触素相关的蛋白样2（Caspr2）（与胸腺瘤相关） 。这些抗体在引起脑炎同时可出现急性症状性癫痫发作，因此ASM仅需短期应用。对于这些患者，癫痫发作可能对ASM无反应，但免疫调节剂可使症状迅速改善。

3. 癌症治疗相关神经毒性

某些神经毒性化学疗法（如大剂量异环磷酰胺或氨甲蝶呤）可引起癫痫发作。靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CART）治疗也与急性脑水肿有关（可见于高达87％的患者）。这些患者的癫痫通常为急性症状性癫痫发作，不需要长期使用ASM治疗。

全身性自身免疫性疾病

一项流行病学研究表明，患有全身性自身免疫疾病[包括1型糖尿病（T1DM）、系统性红斑狼疮（SLE）、乳糜泻、炎性肠病（IBD）、桥本甲状腺炎和类风湿关节炎（RA）]的患者，其癫痫发生的风险很高。

1. 炎症性肠病

研究表明，炎症性肠病（IBD）（溃疡性结肠炎和克罗恩病）患者癫痫风险很高。但包括癫痫发作性质的详细描述性研究并未发现任何明显的癫痫病例。因此，当IBD患者出现新的发作时，应首先排除血管疾病（导致卒中的静脉血栓形成）、代谢异常和IBD治疗相关的神经毒性等因素。

2. 1型糖尿病

患有1型糖尿病（T1DM）的人患癫痫的风险大约是无糖尿病者的三倍，糖尿病酮症酸中毒（DKA）也会增加风险。此外，反复低血糖发作与无诱因正常血糖癫痫发作有关。血糖异常有关的癫痫发作通常具有局灶性体征，并且通常对ASM反应不佳，但可以通过纠正血糖状态来解决。

3. 系统性红斑狼疮

约1/3的系统性红斑狼疮（SLE）患者会出现神经精神性狼疮和癫痫发作。使用ASM通常可以很好地控制癫痫发作。非裔美国人种族、低龄、疾病活动程度、精神病和肾脏受累（尤其是WHO IV级肾小球肾炎和肾脏损害）是早期癫痫发作的危险因素。

4. 甲状腺功能低下/甲状腺功能亢进

桥本氏甲状腺炎会增加癫痫发作的风险。桥本脑病（HE）常表现为亚急性脑病、癫痫发作和肌阵挛。癫痫发作通常对标准ASM疗效不佳。

由于表型多样和缺乏特异生物标志物，HE诊断较难，往往需要排除其他病因。最近发表的诊断标准还要求不存在抗神经元抗体。既往曾提出类固醇反应性脑病合并自身免疫性甲状腺炎（SREAT）取代HE。但最近的HE病例对照研究显示，只有1/3的患者对类固醇完全反应。当怀疑有HE时，应进行类固醇试验，因为癫痫发作对标准ASM无反应。如果类固醇无效或不完全有效，则可考虑其他免疫调节干预措施，具体取决于临床实际。

甲状腺疾病本身可导致癫痫发作。可能的机制包括继发于细胞外血容量增加的脑水肿，低钠血症或因换气不足引起的缺氧性脑损伤，常表现为全身性强直-阵挛性发作或局灶性发作，这些症状会在纠正甲状腺毒症后得以解决。

肾功能异常和电解质紊乱

1. 肾功能异常

在急性或重度慢性肾功能衰竭中，有1/3的患者会出现癫痫发作。这些患者通常需要长期ASM治疗。但对于癫痫和肾衰竭患者，在选择ASM时需要考虑以下因素。

首先，肾功能衰竭会改变某些ASM的药代动力学特征，因此需要调整剂量。其次，胃轻瘫推迟最大药物浓度达峰时间，肠水肿降低药物吸收。最后，白蛋白尿和酸中毒降低血浆白蛋白水平和蛋白结合力，导致游离药物增加。

一些ASM（乳糖酰胺、左乙拉西坦、普瑞巴林和托吡酯）是水溶性的，血液透析（HD）后需补充剂量。蛋白高结合力的ASM（如CBZ和VPA）不太可能需要补充剂量，但增加监测游离药物水平的频率。

癫痫发作也可能见于透析。急性透析不平衡综合征是可逆的，主要发生在严重高氮血症患者的透析治疗开始时，以及某些患者在每次HD开始时。由于原因为可逆性，因此ASM不需使用。慢性HD通常会引起透析性脑病综合征伴癫痫，与透析液的高铝含量有关，现在已通过使用无铝水来防止并发症的发生。

2. 电解质紊乱

常见的电解质紊乱有钠、钙、镁异常，这些患者对ASM均无效。

钠：低钠血症和高钠血症均可导致癫痫发作。癫痫发作见于较严重的低钠血症（＜115-120 mEq/L）。高钠血症通常归因于游离水的缺乏，当＞145 mEq/L时可导致癫痫发作。对于这两种情况，矫正钠水平至关重要。

钙：低钙血症和高钙血症均可引起癫痫发作。低钙血症可见于甲状旁腺功能低下或假性甲状旁腺功能低下。当＜5 mg/dL时，可出现癫痫发作，而其他神经系统症状通常在癫痫发作之前出现，包括嘴、手和脚周围刺痛，以及随后的肌肉痉挛和手足抽搐。静脉补钙是控制低钙性癫痫发作的关键。高钙血症见于甲状旁腺功能亢进症中，还见于全身性癌症和肾衰竭。静脉水化和HD可恢复血钙水平。

镁：低镁血症可导致癫痫发作，低镁血症见于吸收减少和排出增多，一般为＜0.8 mg/dL时会出现癫痫发作。

肝功能障碍

肝衰竭可导致脑病和癫痫发作，见于不同原因导致的肝硬化。癫痫发作的确切病因尚不清楚，可能的机制包括肝细胞病变或门腔分流导致大脑血氨水平升高。脑病在脑水肿的情况下可发展为癫痫发作。治疗上治疗潜在的毒性代谢因素有助于控制癫痫发作，但急性期可使用ASM。

对于需要ASM治疗的患者，需要考虑以下因素：肝细胞的丢失和肝血流的破坏可以改变ASM代谢；低白蛋白血症、低白蛋白结合力和CYP450导致的代谢障碍可增加游离ASM水平。此外，需注意避免使用会导致脑病的镇静药（如PHB和BDZ）。对于儿童患者，苯甲酸酯（FBM）和VPA可能会导致Reye综合征，而低蛋白结合且肝脏代谢少的ASM（如GBP、TPM、ZNS和LEV）可考虑选择。

癫痫的感染性病因

细菌、病毒、真菌和寄生虫等中枢神经系统感染可导致新发癫痫发作。

1. 脑膜脑炎

（a）细菌性脑膜炎

细菌感染是脑膜炎的最常见病因（约80％）。细菌性脑膜炎如不及时治疗，可能会导致很高的死亡率。那些康复者可能仍面临长期的神经系统后遗症的风险，如听力丧失、学习障碍和癫痫发作。感染者20年癫痫风险高于无感染者（13％vs. 2.4％）。

（b）病毒性脑炎

脑炎可表现为急性症状性癫痫发作和晚期无诱因癫痫发作，最常见的原因是病毒感染，包括HSV-1、水痘带状疱疹病毒（VZV）和人疱疹病毒（HHV）-6和HHV- 7。病毒性脑炎通常在急性期出现癫痫发作，最常见于单纯疱疹性脑炎（HSE），其中40-60％会出现癫痫发作。建议脑炎期间（可能需要长期治疗的患者）尽早开始ASM治疗局灶性癫痫。

2. 中枢神经系统脓肿

实质内脑脓肿通常见于鼻窦炎、中耳炎、牙齿脓肿或先天性心脏病。在多达1/4患者表现为急性症状性癫痫发作。治疗包括引流和抗生素治疗以及ASM以控制癫痫发作。很大一部分幸存者（高达50％）以后会出现局灶性癫痫，因此需要长期ASM治疗。

3. 脓毒性脑病

脓毒症是身体对感染、烧伤或其他创伤的全身性炎症反应。脓毒症及其并发症的死亡率很高，癫痫发作和癫痫持续状态是脓毒症脑病的常见原因。早期癫痫发作可通过ASM进行治疗，但是在潜在病变缓解后，则不需要长期ASM治疗。

4. 人类免疫缺陷病毒和获得性免疫缺陷综合症

据报告，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者新发癫痫发作的发生率为4-11％，并且更常见于晚期获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的患者。癫痫持续状态的发生率在8％至18％之间。此外，一些并发症可能会加剧癫痫发作。

（a）弓形体病是AIDS患者机会性颅内占位病变的最常见原因。癫痫发作见于15-40％的患者，推荐长期ASM治疗。

（b）原发性中枢神经系统淋巴瘤可见于高达2％的AIDS患者，建议长期ASM治疗。

（c）隐球菌性脑膜炎是最常见的出现癫痫发作的脑膜脑炎。

（d）AIDS患者的其他癫痫发作原因包括结核性脓肿、结核瘤、隐球菌性脓肿、诺卡氏性脓肿、梅毒树胶样肿和进行性多灶性白质脑病（PML）。

5. 寄生虫感染

寄生虫可通过弥漫性脑炎或寄生虫在脑内的部位，导致癫痫。治疗上以抗寄生虫为主，不建议长期抗癫痫治疗，除非出现永久性实质内损害（神经胶质增生）。一些与癫痫病相关的常见寄生虫感染包括：

（a）神经囊尾蚴病（NCC）：以猪肉绦虫的幼虫形式侵染，猪为中间宿主。急性期给予ASM治疗，并且应长期使用。

（b）盘尾丝虫病（导致“河盲”）：急性情况下可见癫痫发作，无需长期使用ASM。

（c）中枢神经系统疟疾：脑疟疾是恶性疟原虫感染的最严重的神经系统并发症。超过80％的患者因癫痫发作入院。脑疟疾患者应早期ASM治疗，其中大多数需要长期治疗。

6. 真菌感染

真菌感染可能出现癫痫发作，包括念珠菌、隐球菌、曲霉球菌、芽孢杆菌和组织胞浆菌属。真菌感染可导致亚急性或慢性脑膜炎、血管炎、脓肿、梗塞和肉芽肿形成，以及毛细血管血栓形成。感染的任何阶段都可能发生癫痫发作，但是康复后复发性癫痫发作的风险仍然很高。

营养缺乏

1. 硫胺素（B1）

硫胺素在脑代谢中起重要作用。硫胺素缺乏可见于酗酒（Wernicke-Korsakoff综合征）或患有与营养不良有关的胃肠道疾病的患者。症状可能包括共济失调、眼肌麻痹、精神改变和癫痫发作。治疗上以补充B1为主，尚无ASM治疗的证据。

2. 吡哆醇（B6）

在维生素B6缺乏饮食或导致B6缺乏的遗传异常（例如ALDH7A1基因突变）的儿童中，可见吡哆醇依赖性癫痫发作。癫痫病因不明的所有18岁以下儿童应考虑吡哆醇缺乏，并应进行B6补充性试验。癫痫发作通常对ASM反应不佳。

3. 钴胺素（B12）

钴胺素缺乏症可引起血液异常（巨幼细胞性贫血）和神经系统症状。B12缺乏会导致成年人深感觉障碍和认知迟缓，但在婴儿中可见癫痫发作。治疗上可通过肠胃外或肌肉注射B12补充，无需ASM治疗。

中毒

中毒引起的癫痫发作是由于接触药物、戒断、吸毒等所致。据估计，新发癫痫发作中有6.1％与药物有关。但中毒所致癫痫通常不需长期ASM治疗。

1. 环境毒素

有多种毒性试剂可通过调节突触传递来诱发癫痫发作。包括有机磷和氨基甲酸酯农药（对硫磷、毒死稗、涕灭威以及西维因）、化学战剂（沙林、索曼）、生物毒素（抗毒素）、兴奋毒性氨基酸（海藻酸）、工业化学品（氰化物、叠氮化物）等。治疗上因毒素而异。

2. 药物毒素

药物性中毒可导致癫痫发作，可见于治疗剂量、过量或停药。

兴奋剂：兴奋剂（如可卡因、苯丙胺、..）引起去甲肾上腺素和血清素的增加，因其促惊厥作用导致癫痫发作。抗抑郁药/抗精神病药：精神药物可降低癫痫发作阈值，并可能在治疗剂量（0.5–1.5％）和过量使用（4–30％）时引起癫痫发作。最常见的药物有三环类抗抑郁药（TCAD、安非他酮、西酞普兰、依他普仑和抗精神病药。

..：在鸦片制剂滥用者中，一生癫痫发作的发生率估计为12.5％，可见于药物戒断期和滥用。癫痫发作常见于丙氧芬、曲马多、美培定和甲基黄嘌呤。治疗上以支持性治疗为主，可使用纳洛酮。

抗生素：多种抗生素可通过减少抑制性传递或与ASM代谢相互作用诱发癫痫发作。最常见于青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮和碳青霉烯类药物，且常为剂量依赖性，诱因包括肾/肝功能不全。曾有实质性损伤史（脑炎、创伤、感染/脓肿等）的患者处于较高风险中。治疗通常包括停用抗生素，应用ADM或BDZ。

戒断：最可能引起戒断发作的物质是乙醇和镇静催眠药。患者会出现自主神经过度刺激，包括癫痫发作。主要治疗方法是BDZ（通常为大剂量）和支持治疗。

小结

癫痫发作是全身性疾病常见的神经系统首发表现，可以帮助早期识别和诊断这些疾病。潜在的全身性病因的管理通常是控制癫痫发作所必需，并且必须考虑潜在的药物相互作用以及副作用的易感性，个体化地选择ASM。因此，提高与各种系统性疾病有关的癫痫发作的认识对于改善这些疾病的预后至关重要。

原文索引：Neurologic Manifestations of Systemic Disease: Seizure. Curr Treat Options Neurol, 2020, 22:33.