PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌中不典型肿瘤反应影像学评价的研究进展

影像组学是利用计算机技术深度挖掘肿瘤在影像上的可定量化的表征，然后通过找出这些表征与肿瘤病理生理变化的关系来指导治疗决策的一种技术手段。CT影像组学能够通过自动或半自动地评估NSCLC的肿瘤微环境来筛选适合接受免疫治疗的肿瘤患者的能力。Sun等^［18］探索用CT影像组学的方法来分析接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的肿瘤患者CD8⁺ T淋巴细胞的浸润强度。他们将肿瘤的免疫反应活跃度量化为影像组学特征评分，结果显示影像组学评分高的患者中位总生存期（overall survival，OS）显著高于低分值患者（分别为24.3和11.5个月）。Tang等^［19］发现CT影像组学特征可以定量地评估NSCLC中肿瘤细胞PD-L1表达水平及CD3聚集的密度，并以此为基础将免疫治疗前的患者分为4个类别，分别对应了不同的5年生存期。此后，Khorrami等^［20］研究评估了NSCLC动态的影像组学纹理变化（DelRADx）与患者使用ICI治疗预后的关系。该研究收集了基线以及随访的肿瘤CT影像，将连续两次检测之间的影像组学纹理变化作为自变量来预测患者治疗的OS长短和肿瘤浸润免疫细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）的密度，并用线性判别分析（linear discriminative analysis，LDA）构建了一个影像组学纹理参数（delta-radiomic risk-score，DRS）。通过计算每例患者CT影像上靶病灶的DRS，可以较准确地预测患者是否对ICI治疗有效。该研究还发现在肿瘤组织边缘及周围环境提取的影像组学Gabor特征与TIL的密度相关。

能谱CT可以捕捉不同能级的X光束形成的图像，从而增强原始图像中不同物质的分辨率。对高低能谱下得到的图像进行后期处理可以生成碘图，并准确测量病灶中的碘含量（iodine concentration， IC）。病灶中的IC可以反映肿瘤细胞活性以及血管丰富程度，从而帮助影像科医师对抗肿瘤药物疗效进行评价。能谱CT碘图中IC的计算得到的碘摄取（iodine uptake， IU）值可以有效评估肝癌患者对化疗和靶向药物治疗后的治疗反应，其在肺癌的疗效评价中也具有较大价值。Baxa等^［21］利用原始软件计算得到的双能CT动静脉双期的IU及动脉强化分数（arterial enhancement fraction， AEF）对31例接受厄洛替尼（抗EGFR靶向药）治疗的NSCLC患者的效果进行评价，结果发现对药物产生反应的肿瘤病灶较不反应的病灶静脉期IU明显降低，且AEF显著缩小。此后，Hong等^［22］研究显示基线能谱图像的IC可以预测晚期肺腺癌患者化疗后的效果。Fehrenbach等^［23］证明光谱CT测得的IC可以提示NSCLC患者化疗期间的病灶进展情况。目前关于能谱CT直接应用于肿瘤免疫治疗评价的报道鲜见，可能与接受免疫治疗的病例数量少有关，相信未来会有更多的进展。

DWI能够反映水分子在组织中的活动情况。发生坏死或凋零的组织，肿瘤细胞数量减少且水分子活动加剧，DWI上的ADC值要显著高于活跃的肿瘤病灶的测量值，因此ADC值可以用来帮助评估肿瘤在治疗过程中的反应。Weiss等^［24］发现在肿瘤治疗过程中病灶ADC值显著升高提示病灶有效缓解，对应患者的生存期更长。目前关于DWI在肺癌治疗评价和预后预测的研究较少，可能与胸部DWI在临床未广泛开展以及定量测量肺部病灶ADC值的可重复性不高有关。

除了传统的影像学，分子影像学也是目前预测免疫治疗预后以及评价肿瘤治疗反应的热门领域。分子影像包含了CT、MRI和PET-CT等多种影像学先进科技，旨在定位和追踪与肿瘤预后相关的重要分子或蛋白，如PD-1、PD-L1、CD8⁺ T淋巴细胞等^［25］。通过⁸⁹Zr-标记的Atezolizumab治疗，可以使肿瘤组织中的免疫活性在PET显像技术下被人眼观测，从而监控治疗的肿瘤反应^［26］。Niemeijer等^［27］成功用PET示踪技术对¹⁸F-标记的PD-L1和⁸⁹Zr标记的Nivolumab在不同组织或肿瘤中进行显影，并以此为基础评估肿瘤对ICI治疗的应答。CD8⁺ T淋巴细胞的示踪主要通过体外标记免疫细胞，再通过疫苗注射的方式来进行。Stanton等^［28］利用单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）/PET-CT影像技术来追踪indium-111标记的T淋巴细胞在体内的分布，从而评价治疗是否有效。分子影像的优点是可以实时评估患者对治疗的反应，未来的分子影像也许能将肿瘤细胞和免疫细胞之间复杂的相互作用呈现出来。

以上技术的创新，为针对不同肿瘤患者进行免疫治疗的预后预测因子研究带来了巨大的发展空间。但是这些技术要从临床研究转化为可以在实践中应用的技术还有很多问题需要克服。首先，由于影像扫描参数的不一致，预测模型的普适性无法得到保障。其次，现有研究结论均是在较小的样本量下得到。这与医疗机构的患者检测数量及数据存储量有关，尤其是能谱影像数据占有大量存储空间。未来如何做好新型图像数据的存储，以及如何整合多中心数据，均是亟须攻克的难题。最后，不同领域知识的交融，对于理解和发展影像学评估肿瘤免疫治疗反应也至关重要。如病理变化和基因差异可能会导致肿瘤细胞形态或生理功能产生较大的差异，这种现象很难仅用影像上的病灶特征去解释或预测。因此，基于多模态的研究，如综合病理组学、基因组学和影像组学的研究可能能够更全面地评估肿瘤在治疗过程中的变化。

四、结语

肿瘤免疫治疗反应评价在临床实践中十分重要，遗憾的是，目前还没有一个评价指南能够完美地评估NSCLC在免疫治疗过程中的反应。影像组学可以量化肿瘤影像的特征信息，能谱CT、DWI可以从肿瘤的影像中提取更多可为临床治疗决策提供帮助的信息。最后，分子影像的发展使动态监测肿瘤的免疫治疗反应成为可能。