近日，2020亚太P2Y12受体抑制剂应用专家共识（以下简称“共识”）重磅发布！本次共识结合亚太地区急性冠状动脉综合征（ACS）患者实际情况，以及当前使用P2Y12受体抑制剂在亚洲ACS患者中开展的临床研究数据，对当前P2Y12受体抑制剂在亚洲患者中的应用提供了指导性建议。在当前亚太地区对ACS患者管理方法不同，特别是再灌注技术和药物管理方面存在显著差异1的今天，该共识的提出为心内科医师选择DAPT治疗方案，提供了个性化的指导。
ST段抬高型ACS（STE-ACS）
针对STE-ACS患者而言，已公布的PLATO研究亚组分析结果及TRITON-TIMI 38研究亚组分析结果均显示，相较于氯吡格雷，替格瑞洛及普拉格雷可显著降低STE-ACS患者的心血管死亡、心肌梗死及卒中的风险2,3。然而，由于地区差异可能导致存在偏倚，因此对于亚洲患者来说氯吡格雷的使用也不应被忽视。
在患者不存在禁忌症如严重出血的情况下，抗血小板治疗可在STE-ACS诊断后立即开始，即在患者转运途中，急诊PCI之前或期间进行抗血小板治疗4,5。院前给予替格瑞洛行抗血小板治疗的获益在于可以降低支架内血栓形成风险（院前vs院内 30天支架内血栓 0.2% vs. 1.2%, OR0.19, P=0.02）6。
对于溶栓患者而言，该共识与美国和欧洲相关指南的推荐类似7。
基于以上，此次共识针对STE-ACS患者建议：
（1）STEMI患者使用替格瑞洛（180 mg负荷剂量和90 mg每日两次的维持剂量）和普拉格雷（60 mg负荷剂量和每日10 mg的维持剂量）治疗12个月，有效且安全性良好地预防不良心血管事件，并建议在接受直接PCI的患者中使用。（2）如果STEMI患者在溶栓治疗早期使用阿司匹林和氯吡格雷，则应考虑在第二天或8小时后改用替格瑞洛。
图1: STEMI患者的治疗规范
该共识与西方的指南类似，建议使用P2Y12受体抑制剂作为DAPT的一部分来作为NSTE-ACS患者的基础干预措施8。
P2Y12受体抑制剂选择方面，研究显示替格瑞洛在NSTE-ACS患者中的有效性及安全性与PLATO研究总人群一致9。
但值得注意的是，2014年发表在Circulation的一篇研究显示，在计划12小时内行PCI治疗的患者中，使用P2Y12受体抑制剂并未能取得明显获益，因此并不强制要求在介入治疗前进行常规预处理10。
在抗血小板治疗时长方面，一项针对纳入我国4,939例患者的队列研究分析显示，ACS后接受6个月DAPT治疗的患者均能具有一定临床获益，但对于高出血风险患者仍需权衡降低的缺血事件风险和6个月后的出血风险11。
基于此，对于NSTE-ACS患者，该共识建议：
（3） NSTE-ACS患者推荐使用替格瑞洛（180 mg负荷剂量和90 mg每日两次的维持剂量）。在接受早期侵入性治疗（<12小时）的患者中，可不强制要求进行预处理。
（4） 仅在PCI治疗的NSTE-ACS患者中建议使用普拉格雷（60 mg负荷剂量，每日10 mg的维持剂量）。在允许减少负荷或维持剂量的国家中，剂量可根据实际情况酌情减少。不建议进行预处理。
（5） 除非有较高的出血风险，否则建议使用至少6个月的DAPT治疗来降低NSTE-ACS患者的缺血风险。
图2：NSTEMI患者的治疗规范
当前对于亚洲患者而言并没有一个经过验证的出血风险特定量表，但是在亚洲患者中，与缺血风险相比，ACS后患者的出血风险往往是被高估了10。在PLATO研究的亚组分析中，替格瑞洛与氯吡格雷的大出血事件在亚洲和非亚洲患者的比较中结果和主研究保持一致，不增加主要出血（HR1.02 95%CI0.70-1.49 vs HR1.04 95%CI0.95-1.14, P=0.938）12，因此，在决定DAPT治疗持续时间时，应主要考虑患者的临床净获益，制定个体化治疗策略。此外，针对质子泵抑制剂（PPI）的临床应用、手术入路的选择和需要择期外科手术的DAPT策略，该共识也给予了明确建议：
（6） 没有推荐在亚洲人群中应用的出血风险特定量表。（7） 除非患者有出血史或年龄在85岁以上，否则替格瑞洛或普拉格雷与阿司匹林联用是高缺血风险的NSTE-ACS患者的一线治疗药物。根据出血风险调整治疗时间。（8） 质子泵抑制剂（PPI）可考虑用于出血风险高的患者。但是应检查是否存在其他原因的出血或贫血。（9） 对于进行导管插入术的患者，桡动脉入路为默认策略。（10）在计划接受非心脏手术的DAPT患者中，应考虑与择期手术直至完成心梗后6个月DAPT相比，停用DAPT或继续阿司匹林单药治疗的风险。心脏病医师和手术医师应就停用DAPT后出血与缺血性事件的风险进行联合讨论。术前停用替格瑞洛和氯吡格雷5天，普拉格雷7天。
P2Y12受体抑制剂的换药策略
对于接受DAPT治疗的患者而言，除非有禁忌症或不耐受，否则至少应持续12个月的DAPT治疗。
在临床实践中可能存在一些考虑降级的情况，如顾虑出血风险，使用普拉格雷的老年患者/低体重患者剂量要求不明确，或基于成本考虑13-15。降级治疗可能为患者带来不影响疗效的出血风险降低16，但来自亚洲的一些观察性研究表明，在缺乏血小板功能检测指导的情况下进行降级可能会导致缺血事件风险的增加，而不会降低出血风险17-20。因此，HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS研究结果指出，如果有必要进行降级治疗，则应尽可能延迟，最好延迟到ACS后3个月以上，并且避免在ACS事件发生后的一个月内进行降级21。
即使如此，目前DAPT降级的数据是有限的，目前没有在文献中有就降级策略达成一致。基于此，对于P2Y12受体抑制剂的换药策略，该共识建议：
（11）临床医师必须评估降级治疗的原因，并权衡可能的缺血事件的风险。如果必须进行降级，则应尽可能延后（ACS事件后至少1个月，但最好> 3个月），因为血运重建患者的缺血事件风险可能会随着时间的推移而降低。
（12）除非有持续出血，从替格瑞洛或普拉格雷改用氯吡格雷时都需要重新给予负荷剂量，无论时间长短。DAPT的治疗时长
既往研究表明，在有心梗史或仅接受阿司匹林的高危患者中，氯吡格雷持续DAPT超过12个月可降低缺血事件风险，但与大出血风险增加相关22。但在PEGASUS-TIMI 54试验中，持续应用替格瑞洛60 mg联合阿司匹林延长双抗治疗三年较阿司匹林单药能显著降低合并高危因素的既往心梗患者MACE事件（心血管死亡、心梗和卒中的复合终点）（7.77% vs.9.04%，HR 0.84，P=0.004），且不会增加致死性出血或颅内出血风险23。并且在合并有多支病变或糖尿病的患者中，PEGASUS-TIMI 54研究结果也显示，使用替格瑞洛60 mg进行超过12个月的DAPT较安慰剂联合阿司匹林存在获益（多支病变患者，MACE 7.94% vs.9.37%，HR 0.82，P=0.004；糖尿病患者，心血管死亡 3.79% vs. 4.97%, HR 0.74, P=0.0428）24,25。基于此，该共识建议：
（13）DAPT的标准疗程是ACS后持续12个月。对于高缺血风险患者（例如，具有高风险的支架解剖结构，复杂冠脉解剖结构或其他危险因素如糖尿病的患者），可考虑将DAPT延长至1年以上。临床医生必须评估缺血和出血风险。
基因分型、CYP2C19多态性与血小板功能检测
CYP2C19代谢不良型患者或许不能从CYP2C19依赖的前药氯吡格雷中得到充分的抗血小板作用26，相反，替格瑞洛和普拉格雷不依赖CYP2C19生成活性代谢产物26。但是，仅仅是生物活性差异并不能完全解释替格瑞洛较氯吡格雷的风险降低27。
因此，产生了基于CYP2C19多态性指导的抗血小板治疗策略28，以及血小板功能检测也可能成为使用氯吡格雷患者CYP2C19的替代标志物29，可能改善ACS患者的临床结局。尽管亚太地区CYP2C19基因多态性流行率很高26，但由于尚无大规模前瞻性随机对照研究，因此不常规推荐，仍需进一步探索30。本次共识建议：
（14）由于在亚洲患者中缺乏阳性前瞻性试验，不建议常规使用床旁血小板功能测试来指导抗血小板治疗的决策。
特殊人群
对于存在合并症的患者，在制定DAPT治疗策略时必须谨慎判断缺血风险与出血风险，本次共识建议：（15）替格瑞洛用于ACS特定人群（糖尿病、老年人和慢性肾脏病）已被证实是有效和安全性良好的。
总 结
亚洲ACS患者的DAPT治疗策略，与西方人群具有一定的差异。当前来自亚洲人群的关于对比替格瑞洛、普拉格雷及氯吡格雷的相关研究数据有限；然而有证据表明，对于大多数ACS患者而言，尤其是接受PCI治疗的患者，替格瑞洛或普拉格雷应优于氯吡格雷，但在真实的临床实践中，医师还是要根据不同患者的缺血和出血风险制定个体化治疗策略1。
参考文献
1. Jack Wc Tan, et al. 2020 Asian Pacific Society of Cardiology Consensus Recommendations on the Use of P2Y 12 Receptor Antagonists in the Asia-Pacific Region. Eur Cardiol. 2021 Mar 2;16:e02.2. Steg PG, James S, Harrington RA, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary syndromes intended for reperfusion with primary percutaneous coronary intervention: a Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial subgroup analysis. Circulation 2010;122:2131–41.3. Udell JA, Braunwald E, Antman EM, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with ST-segment elevation myocardial infarction according to timing of percutaneous coronary intervention: a TRITON-TIMI 38 subgroup analysis (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction 38). JACC Cardiovasc Interv 2014;7:604– 12.4. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: the Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2018;39:213–60.5. Jeong YH. “East Asian Paradox”: challenge for the current antiplatelet strategy of “one-guideline-fits-all races” in acute coronary syndrome. Curr Cardiol Rep 2014;16:485.6. Montalescot G, van ‘t Hof AW, Lapostolle F, et al. Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2014;371:1016–27.7. Ibanez B, James S, Agewall S, et al. 2017 ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: the Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2018;39:119–77.8. Collet JP, Thiele H, Barbato E, et al. 2020 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2020. 9. Lindholm D, Varenhorst C, Cannon CP, et al. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome with or without revascularization: results from the PLATO trial. Eur Heart J 2014;35:2083–93.10. Valgimigli M. Pretreatment with P2Y12 inhibitors in non-ST-segment-elevation acute coronary syndrome is clinically justified. Circulation 2014;130:1891–903.11. Liu R, Lyu SZ, Zhao GQ, et al. Comparison of the performance of the CRUSADE, ACUITY-HORIZONS, and ACTION bleeding scores in ACS patients undergoing PCI: insights from a cohort of 4939 patients in China. J Geriatr Cardiol 2017;14:93-9.12. Kang HJ, Clare RM, Gao R, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in Asian patients with acute coronary syndrome: a retrospective analysis from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) Trial. Am Heart J 2015;169:899– 905.e1.13. Han YL. De-escalation of anti-platelet therapy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: a narrative review. Chin Med J (Engl) 2019;132:197–210. http://doi.org/10.1097/ cm9.0000000000000047;14. Kupka D, Sibbing D. De-escalation of P2Y12 receptor inhibitor therapy after acute coronary syndromes in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Korean Circ J 2018;48:863–72. http://doi.org/10.4070/kcj.2018.0255; 15. Li XY, Su GH, Wang GX, et al. Switching from ticagrelor to clopidogrel in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing successful percutaneous coronary intervention in real-world China: occurrences, reasons, and long-term clinical outcomes. Clin Cardiol 2018;41:1446–54. http://doi.org/10.1002/clc.23074; 16. Cuisset T, Deharo P, Quilici J, et al. Benefit of switching dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: the TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome) randomized study. Eur Heart J 2017;38:3070–8.17. Kim C, Shin DH, Hong SJ, et al. One-year clinical outcomes of ticagrelor compared with clopidogrel after percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction: from Korean health insurance review and assessment data. J Cardiol 2019;73:191–7.18. Han YL. De-escalation of anti-platelet therapy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: a narrative review. Chin Med J (Engl) 2019;132:197–210. 19. Li XY, Su GH, Wang GX, et al. Switching from ticagrelor to clopidogrel in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing successful percutaneous coronary intervention in real-world China: occurrences, reasons, and long-term clinical outcomes. Clin Cardiol 2018;41:1446–54.20. Liu L, Liao H, Zhong S, et al. Effects of switching ticagrelor to clopidogrel on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndrome. Medicine (Baltimore) 2018;97:e13381.21. Kim HS, Kang J, Hwang D, et al. Prasugrel-based de-escalation of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome (HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS): an open-label, multicentre, non-inferiority randomised trial. Lancet 2020;396:1079–89. 22. Udell JA, Bonaca MP, Collet JP, et al. Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2016;37:390–9.23. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015;372:1791–800.24. Bansilal S, Bonaca MP, Cornel JH, et al. ticagrelor for secondary prevention of atherothrombotic events in patients with multivessel coronary disease. J Am Coll Cardiol 2018;71:489–96.25. Bhatt DL, Bonaca MP, Bansilal S, et al. reduction in ischemic events with ticagrelor in diabetic patients with prior myocardial infarction in PEGASUS-TIMI 54. J Am Coll Cardiol 2016;67:2732–40.26. Scott SA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther 2011;90:328–32.27. Wallentin L, James S, Storey RF, et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet 2010;376:1320–8. http://doi.org/10.1016/s0140-6736(10)61274-3; PMID: 2080149828. Zheng L, Yang C, Xiang L, Hao Z. Genotype-guided antiplatelet therapy compared with conventional therapy for patients with acute coronary syndromes: a systematic review and meta-analysis. Biomarkers 2019;24:517–23.29. Su-Yin DT. Using pharmacogenetic testing or platelet reactivity testing to tailor antiplatelet therapy: are Asians different from Caucasians? Eur Cardiol 2018;13:112–4. http:// doi.org/10.15420/ecr.2018.13.2.EO2; PMID: 30697355.30. Sibbing D, Aradi D, Alexopoulos D, et al. Updated expert consensus statement on platelet function and genetic testing for guiding P2Y12 receptor inhibitor treatment in percutaneous coronary intervention. JACC Cardiovasc Interv 2019;12:1521–37. http://doi.org/10.1016/j.jcin.2019.03.034;PMID: 31202949.
审批号：CN-76053有效期至：2022-4-7
本文内容为《门诊》杂志原创内容转载须经授权并请注明出处。
