中国之声|国产PARP抑制剂用于铂敏感复发性卵巢癌后线治疗，ORR达69.9%!


包括中国在内的很多国家和地区尚无有效的PARP抑制剂可用于BRCA突变复发性卵巢癌的后线治疗。在一项I期研究中，PARP抑制剂fluzoparib在晚期卵巢癌尤其是铂敏感卵巢癌中显示出有潜力的抗肿瘤活性和可接受的安全性。由中国医学科学院肿瘤医院的吴令英教授牵头的一项II期研究，探索了fluzoparib用于至少经两线治疗后进展、胚系BRCA1/2突变复发性卵巢癌的疗效和安全性。研究结果近日发表于Clin Cancer Res杂志[1]。


研究背景


卵巢癌是全世界范围内妇科癌症相关死亡的主要原因之一。中国卵巢癌患者中，约28.5%存在胚系BRCA1/2突变。此外，70%以上卵巢癌患者诊断时即为晚期，5年总生存率仅为29%。

手术和含铂辅助化疗用于晚期卵巢癌的疗效不佳，约80%的患者会出现复发，需要后续多线化疗。连续治疗会逐渐降低肿瘤对化疗的敏感性，缩短肿瘤进展时间，并增加治疗毒性。第三次疾病复发后，化疗带来的获益很少，患者通常只有很短的无铂间隔（PFI）。因此，需要一种耐受性好，且能有效提高复发性卵巢癌患者无进展生存期（PFS）的新型疗法。

BRCA1/2突变肿瘤存在同源重组修复缺陷（HRD）。阻滞聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）可破坏DNA复制叉并破坏双链DNA，阻断BRCA1/2突变肿瘤细胞的DNA修复途径，在同源重组修复缺陷（HRD）情况下最终将导致肿瘤细胞合成致死。PARP抑制剂一般用于卵巢癌的维持治疗，而越来越多证据表明，PARP抑制剂也可用于BRCA突变复发性卵巢癌患者的后线治疗。奥拉帕利和rucaparib已获FDA批准用于BRCA突变复发性卵巢癌患者的后线治疗。尼拉帕利也获批用于HRD阳性晚期卵巢癌的后线治疗。

研究方法


这是一项在中国26个中心开展的开放标签、单臂II期研究，纳入既往接受2~4线治疗的胚系BRCA1/2突变的铂敏感复发性卵巢癌患者。入组患者接受fluzoparib治疗（150mg，一日两次）。关键入组标准包括年龄≥18岁，组织学确认的高级别浆液卵巢癌或G2-3级子宫内膜样卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌，根据(RECIST) v1.1评估至少有一处可测量病灶，经中心实验室评估携带BRCA1/2突变，ECOG PS为0或1，器官功能良好，预期寿命12周以上。主要研究终点为独立评审..（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）、PFS和总生存期（OS）。

主要结果


2018年4月4日至2019年3月21日期间，共113例患者纳入研究，并接受至少1剂fluzoparib治疗（图1）。

图1 试验流程图

患者的中位年龄为52岁，68.1%至少接受过两线含铂化疗，25.7%接受过三线治疗，6.2%接受过四线治疗（表1）。

表1 患者基线特征
2020年3月21日，数据截止时，中位随访时间为15.9个月，24.8%患者仍在接受治疗，治疗停止的主要原因是疾病进展（78.8%）,73例患者接受了后续治疗，其中大部分患者（54%， 61例）接受了含铂化疗。中位至首次后续治疗时间为13.5个月。

共113例患者可进行疗效评估。数据截止时，IRC评估显示，4.4%（5例）患者达到完全缓解（CR），65.5%（74例）患者达到部分缓解（PR）。研究者评估显示，分别有12.4%（14例）和58.4%（66例）患者达到CR和PR。IRC评估和研究者评估的ORR分别为69.9%和70.8%（表2）。

表2 疗效分析
由IRC和研究者评估铂敏感复发患者（109例）的ORR均为70.6%。

在总人群中，由IRC评估和研究者评估的疾病控制率（DCR）分别为94.7%和92.9%。患者病灶最佳缓解见图2A。在达到CR和PR的患者中，缓解持续时间较长，中位DOR为10.2个月（IRC评估）和8.5个月（研究者评估）。在所有亚组中，ORR相当（图2B）。

图2 病灶缩小情况和亚组分析结果

筛选期间，共77例患者的CA-125水平超过正常范围上限的两倍。Fluzopatib治疗后，与基线时相比，90.9%（70例）患者CA-125水平降低50%以上。在这77例患者中，有68例患者达到客观缓解。

由IRC评估和研究者评估的中位PFS分别为12个月和10.3个月。中位OS尚未达到，12个月OS率和18个月OS率分别为93.7%和89.2%。

安全性

最常见的不良事件为贫血/血红蛋白减少（32.7%）、白细胞计数减少（12.4%）、血小板计数减少（12.4%）、淋巴细胞计数减少（12.4%）、中性粒细胞计数减少（10.6%）（表3）。

表3 安全性分析

讨论和结论


研究达到主要终点，IRC和研究者评估的ORR分别高达69.9%和70.8%。这项研究是迄今为止，在中国开展的关于fluzopatib用于经多线治疗、BRCA1/2突变、铂敏感复发性卵巢癌患者的最大规模II期研究。

III期SOLO3研究显示，由IRC和研究者评估奥拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌患者二线及以上治疗的ORR分别为72.2%和46%[2]。一项来自Stduy 10和ARIEL2研究的综合分析的亚组分析显示，研究者评估rucaparib用于BRCA1/2突变铂敏感复发性患者的ORR为65.8%[3]。在这项研究中，由IRC和研究者评估fluzopatib用于胚系BRCA突变且PFI≥6患者的ORR分别高达69.9%和70.8%。研究证实了fluzopatib在复发性卵巢癌中的良好抗肿瘤活性。Fluzopatib或可成为这类复发性卵巢癌患者的新选择。

参考文献：
[1] Li N, Bu H, Liu J, Zhu J, Zhou Q, Wang L, Yin R, Wu X, Yao S, Gu K, Zhang H, Li G, Pan H, Wu Q, An R, Yang X, Zhu Y, Wan X, Duan W, Xiong J, Guo H, Lou G, Wang J, Hu W, Zhang X, Meng Y, Zhang B, Wang Y, Wang Q, Wu L. An Open-label, Multicenter, Single-arm, Phase II Study of Fluzoparib in Patients with Germline BRCA1/2 Mutation and Platinum-sensitive Recurrent Ovarian Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Feb 8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3546. Epub ahead of print. PMID: 33558426.
[2] Penson RT, Valencia RV, Cibula D, Colombo N, Leath CA, 3rd, Bidzinski M, et al. Olaparib Versus Nonplatinum Chemotherapy in Patients With Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer and a Germline BRCA1/2 Mutation (SOLO3): A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2020;38(11):1164-74.
[3] Oza AM, Tinker AV, Oaknin A, Shapira-Frommer R, McNeish IA, Swisher EM, et al. Antitumor activity and safety of the PARP inhibitor rucaparib in patients with high-grade ovarian carcinoma and a germline or somatic BRCA1 or BRCA2 mutation: Integrated analysis of data from Study 10 and ARIEL2. Gynecol Oncol. 2017;147(2):267-75.


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